ADVANCE: setting new standards for optimal management of patients with type 2 diabetes



by J. Chalmers, Australia


John CHALMERS, FAA,
MD, PhD, FRACP
The George Institute
University of Sydney
Sydney, NSW
AUSTRALIA

Address for correspondence:
Prof John Chalmers, The George
Institute for International Health,
PO Box M201, Missenden Road,
NSW 2050, Australia
(e-mail: jchalmers@george.org.au)
MEDICOGRAPHIA. 2009;31:217-222.

With completion of patient follow-up and publication of the main results of both its blood pressure–lowering arm1 and its intensive glucose control arm,2 the Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE) takes over the mantle as standard bearer for the management of patients with type 2 diabetes in the 21st century. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was clearly the outstanding study on the management of type 2 diabetes in the 20th century. It established the benefit of blood pressure lowering in hypertensive patients with type 2 diabetes, demonstrating reductions in mortality and in macrovascular disease.sup>3 Similar findings were obtained from subgroup analyses in patients with type 2 diabetes from the HOT trial (Hypertension Optimal Treatment) trial4 and the MIcroalbuminuria, Cardiovascular, and Renal Outcomes–Heart Outcomes Prevention Evaluation (MICRO-HOPE).5 UKPDS also demonstrated that tighter glucose control, ie, lowering glycosylated hemoglobin (HbA1c) by about one percentage point, reduced the burden of microvascular disease, predominantly through reduction in retinal disease.6 UKPDS was unable to show any reduction in macrovascular disease during the course of the trial.6

ADVANCE now takes this further, by demonstrating that routine blood pressure lowering with the fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes, whether hypertensive or not, reduces mortality and prevents both coronary disease and diabetic nephropathy.1 ADVANCE has also shown that more intensive glucose lowering with a regimen based on gliclazide MR (modified release) reduces major vascular events, predominantly as a result of reduction in microvascular disease, driven by substantial reduction in new or worsening diabetic nephropathy. While there was no significant reduction in macrovascular events, all-cause mortality, or cardiovascular death, the UKPDS confirmation that a sulfonylurea-insulin regimen has a legacy effect with late benefit in these outcomes7 suggests that the trend towards a benefit seen for these outcomes in ADVANCE, particularly in the last year of follow-up, should translate into real benefits over time.8

Exciting new analyses have confirmed that the joint effects of these two treatments— the fixed combination of perindopril and indapamide and the gliclazide MR–based intensive glucose control regimen—result in very substantial reductions in mortality and morbidity.9 This combined effect reduces all-cause mortality by one fifth, cardiovascular mortality by one quarter, and new or worsening nephropathy by one third.9 Thus, ADVANCE has set the standard and the pace for the new century.

ADVANCE: design and rationale

ADVANCE was conceived and planned, in 2000, to take us beyond UKPDS and beyond available evidence, by addressing two pressing problems in the management of patients with type 2 diabetes. The first problem related to the benefits of blood pressure lowering, since all recommendations and guidelines went beyond the evidence from UKPDS, to recommend that the blood pressure thresholds and targets for treatment should be around 130/80 mm Hg, well below the range established in UKPDS.3 The second problem concerned the benefits of tighter glucose control, since the major international guidelines again went beyond the evidence from UKPDS, advocating reductions in HbA1c to levels equal to or less than 6.5% or 7%. ADVANCE was therefore initiated as a randomized 2_2 factorial study with two arms.10 One arm was established as a double-blind comparison of the fixed combination of perindopril and indapamide compared with placebo in patients with type 2 diabetes, irrespective of initial blood pressure, thus enrolling both normotensive and hypertensive patients.1,10 The other arm was established as an open, randomized comparison with a prospective, open, blinded end point (PROBE) design, of an intensive gliclazide MR–based glucose control regimen, targeting an HbA1c of 6.5% or less, against standard, guideline-based glucose control regimens.2,10 For both sets of comparisons, the primary outcomes were defined as composites of major macrovascular disease and of major micro-vascular disease, analyzed jointly and separately.1,2

The fixed combination of perindopril and indapamide produced significant reductions in cardiovascular morbidity and mortality, which translated into substantial absolute benefits. Thus, it can be estimated that 5 years of treatment with a single tablet of perindopril-indapamide once daily would prevent 1 death among every 79 patients so treated, 1 major vascular event among every 66 patients, 1 coronary event among every 75 patients, and 1 renal event among every 20 patients so treated.1

Furthermore, these benefits were all obtained in a group of patients receiving comprehensive cardiovascular care, including blood pressure–lowering drugs in over 75% of all participants, oral hypoglycemic agents in over 90%, and statins and aspirin in over 50%.1 As a result, the participants in ADVANCE had much lower risk profiles and event rates than those in the UKPDS, HOT, and MICRO-HOPE studies.3-5 Importantly, all the benefits observed were consistent, whether the patients were hypertensive or not, and whatever concomitant therapies they were receiving, including inhibitors of the renin-angiotensin system.1 Furthermore, the treatment was remarkably well tolerated, with adherence to randomized treatment similar in the active treatment group and the placebo- treated group.1 It can be estimated that if all 250 million people alive with diabetes today were treated with one tablet of perindopril-indapamide daily, over 3 million lives would be saved over 5 years. It clearly behoves all physicians to consider treatment with this fixed-dose combination whenever they see a patient with type 2 diabetes.

ADVANCE: lessons and implications from treatment with the intensive gliclazide MR–based regimen

The gliclazide MR–based intensive glucose control regimen considerably reduced vascular disease, largely as a result of great reductions in microvascular and renal disease. These translated into considerable absolute benefits. It can be estimated that for every 52 patients undergoing intensive control with this regimen for 5 years, 1 major macrovascular or microvascular event would be averted.2 Furthermore, 1 major renal event would be averted among every 20 patients with type 2 diabetes, so treated. These benefits were obtained with very acceptable rates of hypoglycemia—only 7 cases of severe hypoglycemia per 1000 patients per annum, and without any weight gain, on average, in the intensively treated group.

One of the most important outcomes, given the early termination of the intensive glucose control arm of the Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial on account of excess mortality,11 was the trend toward a reduction in both all-cause mortality (7%; nonsignificant) and in cardiovascular death (12%; nonsignificant). There was no trend toward an increase in mortality in any subgroup of ADVANCE, including those most closely resembling the ACCORD cohort. The much greater safety of the ADVANCE regimen cannot be attributed to the level of the HbA1c achieved (a mean of 6.5%) since this was very similar in the two studies.2,11 It must be associated with the very real differences in the treatment strategies used in these two trials.2,11 The strategy in ADVANCE started with oral hypoglycemic agents in a progressive and incremental manner, beginning with gliclazide MR, once daily, then increasing the dose of gliclazide MR to the point that 70% of patients were receiving the maximum dose of 120 mg daily. Other hypoglycemic agents were added progressively, so that by the end of follow-up, 91% were on gliclazide MR, 67% on metformin, and only 17% on thiazolidinediones. Insulin was only added if these measures failed, beginning with basal, nocturnal insulin, and only moving to multiple injection insulin if really needed further down the track. Only 40% of patients were on insulin at the end of follow-up in the intensively treated group of ADVANCE, compared with 24% in the standard treatment group.2 This should be contrasted with the much more aggressive strategy used in ACCORD, where the intention was to reduce HbA1c to a target of 6.0% as soon as possible, with the use of multiple oral hypoglycemic agents and insulin from the first few months. By the time the intensive glucose arm of ACCORD was terminated, after an average of 3.5 years of follow-up, over 90% were receiving thiazolidine- diones, over 90% were receiving metformin, most were on 4 or more agents, and 77% were receiving insulin, most often multidose.11 Not surprisingly, the annual rate of severe hypoglycemia in the ACCORD study was 6 to 7 times greater than that seen in ADVANCE.2,11

ADVANCE: conclusions

The great benefits observed in the separate and joint effects of the perindopril-indapamide intervention and the gliclazide MR–based regimen are founded on very practical and pragmatic strategies suited to everyday practice, and on the particularly appropriate properties of the study drugs for use in patients with type 2 diabetes. Patients with diabetes are notorious for not tolerating elevated blood pressure, largely because of progressive stiffening of large arteries coupled with progressive damage to small vessels, resulting in poor tissue perfusion. The properties of the fixed combination of perindopril and indapamide are made to order for this situation, with very effective lowering of blood pressure, coupled with a great efficacy in combating arterial stiffness and in enhancing tissue perfusion through the microcirculation.12-16 Lowering blood glucose is clearly paramount in the treatment of patients with type 2 diabetes, and the gliclazide MR–based regimen used in ADVANCE has proved to be remarkably safe and effective in controlling the metabolic aspects of the disease as well as the renal and microvascular complications.2 The modified-release formulation of the sulfonylurea gliclazide MR is at least as effective as other sulfonylureas in lowering blood sugar, but causes less hypoglycemia than most.17 This hypoglycemic agent formed an excellent base for a pragmatic glucose control strategy with progressive intensification in a manner well suited to clinical practice worldwide. The Steno 2 trial has confirmed the great value of a multifactorial approach to the control and prevention of the most serious complications of type 2 diabetes.18 The results of ADVANCE, the largest ever study of treatment in patients with diabetes, clearly justify a recommendation that the multifactorial regimen used in all patients with type 2 diabetes should include routine blood pressure lowering, regardless of initial blood pressure and intensive glucose control targeting an HbA1c around 6.5%. Furthermore, the outcomes observed with the two arms of ADVANCE suggest that the two strategies used in ADVANCE—routine blood pressure lowering with the fixed combination of perindopril and indapamide and intensive glucose lowering with a gliclazide MR–based regimen— should be considered for all patients with type 2 diabetes across the world. This would yield enormous benefits and avert millions of deaths, major vascular events, and cases of renal complications of diabetes among the 250 million people alive with this disease today.

References

1. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-840.

2. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 39). BMJ. 1998;317:703-713. (Erratum. BMJ. 1999;318:29.)

4. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762.

5. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-259.

6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352:837-853. (Erratum. Lancet. 1999;354:660.)

7. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359: 1577-1589.

8. Chalmers J, Cooper M. UKPDS and the Legacy effect. N Engl J Med. 2008; 359:1618-1620.

9. Perkovic V, Ninomiya T, de Galan B, et al. Joint effects of routine blood pressure lowering and intensive glucose control in the ADVANCE trial. Abstract presented at Renal Week 2008 (American Society of Nephrology). 2008:LB-002.

10. ADVANCE Management Committee. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease – Preterax and Diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia. 2001;44:1118-1120.

11. ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.

12. London GM, Asmar RG, O’Rourke MF, et al; REASON Project Coordinators and Investigators. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/ indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol. 2004;43:92-99.

13. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in Albuminuria Regression: PREMIER. Hypertension. 2003;41:1063-1071.

14. Levy BI, Duriez M, Samuel JL. Coronary microvasculature alteration in hypertensive rats. Effects of treatment with diuretic and an ACE inhibitor. Am J Hypertens. 2001;14:7-13.

15. Mourad JJ, Hanon O, Deverre JR, et al. Improvement of impaired coronary vasodilator reserve in hypertensive patients by low-dose ACE inhibitor/diuretic therapy: a pilot PET study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4: 94-95.

16. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P, et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens. 2005;23:2063-2070.

17. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE Study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542.

18. Gaede P, Lund-Anderson H, Parving H-H, Pederson O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 580-591.

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ADVANCE : nouvelles normes pour la prise en charge optimale des patients atteints de diabète de type 2

par J. Chalmers, Australie

L’ achèvement du suivi des patients et la publication des principaux résultats des deux bras (abaissement de la pression artérielle1 et contrôle intensif de la glycémie2) de l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) a permis d’établir les normes de la prise en charge des diabétiques de type 2 pour le XXIe siècle. L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) avait établi quant à elle les principes de la prise en charge du diabète de type 2 au XXe siècle. Elle avait démontré le bénéfice d’une réduction de la pression artérielle chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2, en mettant en évidence des réductions de la mortalité et des maladies macrovasculaires3. Des résultats similaires avaient été obtenus avec des analyses de sous-groupes effectuées chez des patients diabétiques de type 2 ayant participé à l’étude HOT (Hypertension Optimal Treatment)4 et à l’étude MICRO-HOPE (MIcroalbuminuria, Cardiovascular, and Renal Outcomes–Heart Outcomes Prevention Evaluation)5. L’étude UKPDS a également démontré qu’un contrôle plus étroit de la glycémie, c’est-à-dire une réduction de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) d’environ un point de pourcentage, permettait de diminuer l’impact des maladies microvasculaires, principalement par la réduction des pathologies rétiniennes.6 L’étude UKPDS n’a pas été en mesure de mettre en évidence une réduction des maladies macrovasculaires au cours de son déroulement6.

L’étude ADVANCE prend désormais le relais en démontrant qu’une réduction systématique de la pression artérielle par l’association fixe de perindopril et d’indapamide chez des patients atteints de diabète de type 2, qu’ils soient hypertendus ou non, permet de réduire la mortalité et de prévenir à la fois les maladies coronariennes et la néphropathie diabétique 1. L’étude ADVANCE a également démontré qu’un abaissement plus intense de la glycémie par un schéma thérapeutique à base de gliclazide MR (= modified release, à libération modifiée) minorait les événements vasculaires majeurs, principalement à la suite d’une réduction des pathologies microvasculaires, due en particulier à une diminution significative des nouveaux cas ou à des exacerbations de la néphropathie diabétique2. Malgré l’absence de réduction significative des événements macrovasculaires, de la mortalité de toute cause ou de la mortalité cardio-vasculaire, la confirmation apportée par l’étude UKPDS de l’existence d’un « legacy effect » (bénéfices à très long terme), obtenu grâce à un schéma thérapeutique associant un sulfamide hypoglycémiant et l’insuline7, suggère que la tendance vers l’obtention d’effets positifs observée dans les données de l’étude ADVANCE, en particulier au cours de la dernière année du suivi, devrait se traduire par l’obtention de résultats positifs concrets avec le temps8.

De nouvelles analyses extrêmement intéressantes ont confirmé que les effets conjoints de ces deux traitements – l’association fixe perindopril plus indapamide et le contrôle intensif de la glycémie reposant sur un traitement à base de gliclazide MR – permettent d’obtenir des réductions très substantielles de la mortalité et de la morbidité.9 Cet effet combiné réduit la mortalité de toute cause d’un cinquième, la mortalité cardio-vasculaire d’un quart et les nouveaux cas et les aggravations de néphropathie d’un tiers 9. Par conséquent, l’étude ADVANCE a fixé les normes ainsi que la marche à suivre pour ce nouveau siècle.

ADVANCE : schéma et justificatif

L’étude ADVANCE a été conçue et programmée en 2000, afin de prendre le relais de l’étude UKPDS et progresser audelà des données disponibles, en s’attaquant à deux problèmes aigus rencontrés dans la prise en charge des diabétiques de type 2. Le premier problème concerne les bénéfices d’un abaissement de la pression artérielle, dans la mesure où toutes les recommandations et toutes les directives, dépassant les faits recueillis au cours de l’étude UKPDS, ont recommandé des seuils et des valeurs thérapeutiques cibles pour la pression artérielle d’environ 130/80 mm Hg, c’est-àdire très inférieurs aux chiffres établis dans l’étude UKPDS3. Le second problème avait trait au bénéfice d’un contrôle plus strict de la glycémie, dans la mesure où les principales directives internationales allaient elles aussi au-delà des conclusions de l’étude UKPDS, recommandant des réductions de l’HbA1c à des valeurs inférieures ou égales à 6,5 % ou 7 %. L’étude ADVANCE a par conséquent été mise en oeuvre selon un schéma factoriel 2_2 comportant deux bras10. Dans l’un des bras, une comparaison en double aveugle a été effectuée entre une association fixe perindopril plus indapamide et un placebo chez des patients diabétiques de type 2, quelle que soit leur pression artérielle initiale, incluant par conséquent des sujets normotendus et hypertendus1,10. L’autre bras a comporté une comparaison ouverte randomisée, reposant sur un schéma prospectif, ouvert et en aveugle vis-à-vis du critère, entre un contrôle strict de la glycémie utilisant un schéma à base de gliclazide MR et visant une valeur d’HbA1c inférieure ou égale à 6,5 %, et des schémas de contrôle de la glycémie basés sur les directives standard 2,10. Pour les deux comparaisons, les critères primaires ont été des paramètres composites rassemblant les principales pathologies macrovasculaires et microvasculaires, analysés simultanément et séparément1,2.

ADVANCE : enseignements et conséquences du traitement par l’association fixe perindopril plus indapamide

L’association fixe de perindopril et d’indapamide a provoqué des réductions significatives de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaires qui se sont traduites par des bénéfices absolus significatifs. Par conséquent, il peut être estimé qu’un traitement de 5 ans par un seul comprimé de perindopril- indapamide une fois par jour permet de prévenir un décès pour 79 patients recevant ce type de traitement, un événement vasculaire majeur pour 66 patients, un événement coronaire pour 75 patients, et un événement rénal pour 20 patients ainsi traités1.

En outre, ces bénéfices ont tous été obtenus dans un groupe de patients recevant des soins cardio-vasculaires très suivis, comprenant notamment des antihypertenseurs chez plus de 75 % des participants, des hypoglycémiants oraux chez plus de 90 % de ces patients et des statines et de l’aspirine chez plus de 50 % d’entre eux1. Par conséquent, les participants de l’étude ADVANCE présentaient des profils de risque et des taux d’événements beaucoup plus favorables que ceux des études UKPDS, HOT et MICRO-HOPE3-5. Il est important de souligner que tous les bénéfices observés ont été constants, que les patients aient été hypertendus ou non, et quels qu’aient été les traitements concomitants administrés, notamment des inhibiteurs du système rénine-angiotensine1. En outre, le traitement a été remarquablement bien toléré, avec une observance du traitement randomisé similaire dans le groupe du médicament actif et le groupe placebo1. Par conséquent, si les 250 millions de personnes atteintes de diabète aujourd’hui étaient traitées par un comprimé de perindoprilindapamide une fois par jour, on estime que plus de 3 millions de vies pourraient être sauvées sur une période de 5 ans. Ces chiffres doivent inciter tous les médecins à envisager un traitement par cette association fixe chez tous les patients atteints de diabète de type 2 venant les consulter.

ADVANCE : enseignements et conséquences du traitement par le schéma intensif à base de gliclazide MR

Le schéma de contrôle intense de la glycémie reposant sur l’administration de gliclazide MR a entraîné des réductions considérables des maladies vasculaires, principalement à la suite d’importantes diminutions des pathologies microvasculaires et rénales. Ces réductions se sont traduites par des bénéfices absolus considérables. Il peut être estimé que pour 52 patients soumis à un contrôle intensif par ce schéma thérapeutique pendant 5 ans, un événement macrovasculaire ou microvasculaire majeur peut être prévenu2. En outre, un événement rénal majeur peut être évité pour 20 patients diabétiques de type 2 ainsi traités. Ces bénéfices ont été obtenus avec des taux très acceptables d’hypoglycémie – seulement 7 cas d’hypoglycémie sévère pour 1 000 patients par an, sans aucun gain de poids, en moyenne, dans le groupe traité intensivement.

L’un des résultats les plus importants, compte tenu de l’interruption prématurée du bras de contrôle intensif de la glycémie de l’étude ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), due à une mortalité excessive11, a été la tendance vers une réduction de la mortalité de toute cause (7 % ; non significatif) et de la mortalité cardio-vasculaire (12 % ; non significatif). Il n’a été observé aucune tendance vers une augÉ mentation de la mortalité dans aucun des sous-groupes de l’étude ADVANCE, y compris les plus proches de la cohorte de l’étude ACCORD. La sécurité d’emploi très supérieure observée avec le schéma thérapeutique de l’étude ADVANCE ne peut pas être attribuée au niveau de l’HbA1c atteint (en moyenne 6,5 %), car il était très similaire dans les deux études2,11. Elle doit en revanche être associée aux différences marquées entre les stratégies thérapeutiques utilisées dans ces deux essais2,11. La stratégie de l’étude ADVANCE a débuté avec des hypoglycémiants oraux administrés de manière progressive et graduellement croissante, en commençant avec le gliclazide MR une fois par jour, puis en augmentant la posologie du gliclazide MR jusqu’à ce que 70 % des patients reçoivent la dose maximale de 120 mg/jour. D’autres hypoglycémiants ont été ajoutés progressivement de telle sorte qu’à la fin du suivi 91 % des patients étaient traités par le gliclazide MR, 67 % par la metformine, et seulement 17 % par les thiazolidinediones. L’insuline n’a été ajoutée qu’en cas d’insuffisance de résultats thérapeutiques, en commençant par le schéma insulinique de base nocturne, pour ne progresser vers de multiples injections d’insuline qu’en cas de besoin réel, puis en revenant à la dose initiale. Seulement 40 % des patients étaient sous insuline à la fin du suivi dans le groupe recevant le traitement intensif de l’étude ADVANCE, par rapport à 24 % dans le groupe du traitement standard2. Cette observation doit être mise en perspective avec la stratégie beaucoup plus agressive utilisée dans l’étude ACCORD, au cours de laquelle l’objectif était de réduire l’HbA1c à une valeur cible de 6,0 % dès que possible, par l’utilisation d’hypoglycémiants oraux et d’insuline dès les premiers mois. Lorsque le bras du contrôle intensif de la glycémie de l’étude ACCORD a été interrompu, après une moyenne de 3,5 ans de suivi, plus de 90 % des patients recevaient des thiazolidinediones, plus de 90 % des patients recevaient de la metformine, la plupart étaient traitées par au moins 4 médicaments, et 77 % recevaient de l’insuline, souvent en multidoses9. Il n’est pas surprenant que le taux annuel d’épisodes d’hypoglycémie sévère dans l’étude ACCORD ait été 6 à 7 fois supérieur à celui observé dans l’étude ADVANCE 2,11.

ADVANCE : conclusions

Les bénéfices importants obtenus par les effets séparés et simultanés de l’association perindopril-indapamide et du schéma à base de gliclazide MR sont fondés sur des stratégies pratiques et pragmatiques, adaptées à la pratique quotidienne, et sur les propriétés particulièrement appropriées de ces médicaments chez les patients atteints de diabète de type 2. Les patients diabétiques tolèrent mal l’hypertension artérielle, principalement à cause de la rigidification progressive des grandes artères associée à des lésions graduelles des petits vaisseaux entraînant une altération de la perfusion tissulaire. Les propriétés de l’association fixe perindopril plus indapamide sont particulièrement adaptées à cette situation, dans la mesure où elle entraîne une réduction efficace de la pression artérielle, tout en luttant efficacement contre la rigidité artérielle et en favorisant la perfusion tissulaire par la microcirculation12-16.

La réduction de la glycémie est essentielle dans le traitement des patients atteints de diabète de type 2, et le schéma à base de gliclazide MR utilisé dans l’étude ADVANCE s’est avéré remarquablement sûr et efficace dans le contrôle des aspects métaboliques de la maladie, ainsi que des complications rénales et microvasculaires2. La formulation à libération modifiée du gliclazide MR est au moins aussi efficace que les autres sulfamides hypoglycémiants pour la réduction de la glycémie, mais elle entraîne moins d’épisodes d’hypoglycémie que la plupart d’entre eux17. Ce sulfamide hypoglycémiant constitue une base excellente pour la stratégie pragmatique de contrôle de la glycémie reposant sur une intensification progressive, qui peut être instaurée d’une façon parfaitement adaptée à la pratique clinique à travers le monde.

L’étude Steno 2 a confirmé l’intérêt d’une approche multifactorielle pour la lutte contre les complications les plus graves du diabète de type 2 et leur prévention18. Les résultats de l’étude ADVANCE, la plus importante étude jamais réalisée sur le traitement des patients diabétiques, justifient parfaitement d’inclure dans le schéma multifactoriel utilisé chez tous les patients atteints de diabète de type 2 un abaissement systématique de la pression artérielle, quelle que soit sa valeur initiale, et un contrôle intensif de la glycémie, avec une valeur cible de l’HbA1c d’environ 6,5 %. En outre, les résultats observés dans les deux bras de l’étude ADVANCE suggèrent que les deux stratégies utilisées dans cet essai – abaissement systématique de la pression artérielle par l’association fixe perindopril plus indapamide et réduction intensive de la glycémie à l’aide d’un schéma thérapeutique à base de gliclazide MR – doivent être envisagées chez tous les patients atteints de diabète de type 2 à travers le monde. L’utilisation de ce traitement pourrait apporter des bénéfices considérables, empêcher des millions de décès, et prévenir les événements vasculaires majeurs et les complications rénales du diabète, chez les 250 millions de personnes aujourd’hui atteintes de cette maladie.