Medicographia N° 101 Editorial



If inhibition: breaking new ground in the treatment of stable coronary artery disease

by R. Ferrari and K. Fox,
Italy and Uni ted Kingdom


Roberto FERRARI, MD, PhD – Chair of Cardiology, University of Ferrara, Ferrara, and Cardiovascular Research Center – Salvatore Maugeri Foundation – IRCCS, Ferrara, ITALY


Kim FOX, MD, Professor of Clinical Cardiology, Imperial College London, and Consultant Cardiologist, Royal Brompton Hospital, London, UK

Coronary artery disease (CAD) is today the leading cause of mortality worldwide, and it continues to be a major burden upon public health.1 Despite falling CAD mortality rates in Western European countries, the number of CAD patients may actually be increasing as a result of aging populations and the improving prognosis for coronary patients, the latter due to more effective treatments for acute coronary syndrome and revascularization, and improved prevention.2 CAD is expected to remain the world’s leading cause of disease burden (which represents aggregate mortality and morbidity) in 2020, despite considerable progress in prevention and treatment over the past 20 years.3

Despite marked advances in primary and secondary prevention, several unmet needs remain in CAD management. Current guidelines recommend a two-pronged management strategy for patients with stable CAD, who require one treatment to relieve symptoms alongside another to reduce long-term morbidity and mortality.4 Despite the progress in the field, for various reasons that include inappropriate drug dosage and patient nonadherence to treatment schedules, many patients in clinical practice do not reach therapeutic goals. In addition, the optimization of treatment can be hindered by insufficient efficacy in patients with refractory angina and by a long list of medication contraindications. Another factor is poor tolerability, which may lead to treatment discontinuation and a reduction in the efficacy of even the most rigorous management strategy.

The results of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive druG Evaluation (COURAGE) trial show no extra benefit in terms of all-cause mortality, myocardial infarction, or other major cardiovascular events, with addition of percutaneous coronary intervention (PCI) in stable CAD patients receiving optimized medical therapy.5 Furthermore, interventions are not always possible, and most revascularized patients still require anti-ischemic/antianginal treatment after the procedure.

Clearly, these factors indicate the importance of developing novel therapeutic approaches that can improve CAD management. Heart rate is one of the clinical parameters that is most frequently assessed in daily practice. As it is the main determinant of ischemia, heart rate reduction is an established important therapeutic strategy in the prevention of ischemia. A strong association between elevated heart rate and increased risk of total and cardiovascular mortality has been shown in the general population, as well as in patients with hypertension, diabetes, and CAD.6 Experimental data have demonstrated the involvement of heart rate in the devel- opment and progression of atherosclerosis.7 Consistent with this understanding of the important role of heart rate, ivabradine (Procoralan), the first selective and specific If inhibitor, opens up promising opportunities in the management of CAD.

Ivabradine: benefits of heart rate reduction via selective If inhibition

An agent acting through heart rate reduction per se is an attractive solution; however, until recently, selective heart rate reduction was not possible, and exploratory and clinical work in this respect was challenging. Research during the past two decades with drugs that solely target heart rate control mechanisms has led to the development of several agents that interact with ion channels associated only with sinoatrial diastolic depolarization. The pharmacology of such selective heart rate–lowering agents is based on the finding more than 25 years ago that the If pacemaker current has a central role in modulating the rate of spontaneous diastolic depolarization in the sinoatrial node.8 The first agent approved in this class, ivabradine, has successfully entered the therapeutic armamentarium.

Ivabradine provides selective heart rate reduction without other hemodynamic effects. Firstly, it acts specifically on the sinus node cells on which f-channels are located, which are responsible for the diastolic depolarization in the sinus node action potential.8 Ivabradine selectively and concentrationdependently inhibits the If current. As a result of its selective heart rate reduction, ivabradine preserves contractility and maintains left ventricular relaxation during exercise.9 Importantly, the heart rate reduction produced by ivabradine is not associated with negative lusitropic activity. Finally, contrary to β-blockade, it allows dilation of the coronary artery during exercise, thus preventing further ischemia.10 With ivabradine, the full benefit of prolonged diastole also results in enhanced coronary blood flow, with maximum oxygen supply to the subendocardial layers of the myocardium that suffer most from ischemia.

Clearly, for patients with stable CAD, these advantages of the mechanism of action of ivabradine provide the opportunity to attain the full clinical benefits of heart rate reduction without the counterproductive or deleterious cardiovascular actions that may accompany other heart rate–lowering agents. The antianginal and anti-ischemic efficacy of ivabradine has been demonstrated in clinical programs involving more than 5000 patients, focused around several international, multicenter, randomized, double-blind trials. In these trials, the antianginal and anti-ischemic efficacy of ivabradine was demonstrated compared with placebo11 and with active treatments such as â-blockers and calcium channel blockers.12,13 Furthermore, the long-term safety and efficacy of ivabradine was confirmed in a 1-year trial.14 Recently, in the trial ASSOCIATE (evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current Inhibitor ivAbradine with a beTablockEr), it was clearly demonstrated that in patients with stable angina receiving the β-blocker atenolol, ivabradine provides a significant improvement in total exercise duration.15 Whether the clinical benefits of ivabradine extend to beyond the prevention of angina was investigated in BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction).

BEAUTIFUL: a new frontier in the treatment of stableAD

The results of BEAUTIFUL open up promising opportunities in the management of CAD. BEAUTIFUL was a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial conducted in 781 centers worldwide, which enrolled 10 917 eligible patients with documented CAD and left ventricular dysfunction.16 The mean baseline heart rate was 71.6 beats per minute (bpm). Use of cardiovascular medications recommended in current guidelines was high: 94% of patients were receiving aspirin or an anticoagulant, 74% were receiving statins, and 90% an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor blocker. A total of 87% of patients were receiving β-blockers.

BEAUTIFUL has provided answers to some important questions relating to the prognostic importance of heart rate, and to the importance of heart rate reduction with ivabradine for reduction of cardiovascular events in CAD patients with left ventricular dysfunction. The rationale behind BEAUTIFUL is that raised resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and total mortality. Indeed, resting heart rate is receiving increasing recognition as a risk factor for cardiovascular outcomes and mortality.6 Most of the evidence for this, however, has come from epidemiological studies. The BEAUTIFUL investigators have added substantially to current knowledge concerning the prognostic value of elevated heart rate. The placebo arm of BEAUTIFUL provided a large coronary population who were well treated in terms of cardiovascular prevention. This provided an exceptional opportunity to prospectively test the predictive value of resting heart rate by analyzing the effect of elevated values at baseline on outcomes in the placebo group (n=5438).17 The results showed that elevated resting heart rate (≥70 bpm) is a strong predictor of outcome in patients with stable CAD and left ventricular dysfunction. This was the case for all of the outcomes assessed in the study. Patients in the subgroup with resting heart rate ≥70 bpm were 34% more likely to die from cardiovascular causes (hazard ratio [HR], 1.34; 95% confidence interval [CI], 1.10-1.36; P=0.0041) and 53% more likely to be hospitalized for new or worsening heart failure (HR, 1.53; 95% CI, 1.25-1.88; P<0.0001) than those with values <70 bpm. Similarly, elevated heart rate was associated with a 46% increased risk of fatal and nonfatal myocardial infarction (HR, 1.46; 95% CI, 1.11-1.91; P=0.0066) and a 38% increase in the need for coronary revascularization (HR, 1.38; 95% CI, 1.02-1.86; P=0.037). These data were adjusted for all the variables that differed between the two groups at baseline, including β-blocker intake and other background therapy. The BEAUTIFUL results confirm the retrospectively-produced results of previous studies in the general population and in normotensive and hypertensive CAD patients. They also constitute the first clear demonstration that an elevated resting heart rate (≥70 bpm) places patients at risk for cardiovascular events, even if they are indeed well treated according to current guidelines, including treatment with β-blockers. Thus, the important implication from BEAUTIFUL is that an elevated heart rate just above 70 bpm is deleterious in patients with stable CAD and needs to be corrected. BEAUTIFUL investigated the effect of ivabradine on outcomes in stable CAD patients.16 Ivabradine reduced mean resting heart rate to 61 bpm after 30 days; mean resting heart rate remained low thereafter, and was 64 bpm at the end of the study. There was a 6.4-bpm difference between the ivabradine and placebo groups at 6 months, and a 5.6-bpm difference at 2 years. Ivabradine did not affect the primary composite end point. However, in patients with a heart rate of 70 bpm or greater, ivabradine had a significant impact on all end points linked to coronary events. There was a 36% reduction in the relative risk of hospitalization for fatal and nonfatal myocardial infarction in the patients treated with ivabradine (HR, 0.64; 95% CI, 0.49-0.84; P=0.001) and a 30% relative risk reduction for coronary revascularization (HR, 0.70; 95 CI, 0.52-0.93; P=0.016). The reduction in the relative risk of coronary revascularization applied to both PCI and coronary artery bypass graft (CABG): patients treated with ivabradine had a lower annual incidence of PCI (1.29 versus 1.61 per 100 patient-years) and CABG (0.47 versus 0.55 per 100 patient-years) than patients in the placebo arm. Treatment with ivabradine was also associated with a 22% reduction in the relative risk of a composite end point of hospitalization for fatal and nonfatal myocardial infarction and unstable angina pectoris (HR, 0.78; 95% CI, 0.52-0.93; P=0.023). These benefits on coronary outcomes were observed in patients receiving optimal background treatment, including β-blockers (84% of patients). The results also demonstrate that ivabradine can be safely prescribed to patients with stable CAD and left ventricular dysfunction, including those receiving a β-blocker.

The results of BEAUTIFUL extend the efficacy of ivabradine in improving the symptoms of angina to efficacy in reducing the risk of coronary events in a broader stable CAD population with increased resting heart rate. This new evidence opens up promising opportunities in the management of stable CAD. _

References

1. Leal J, Luengo-Fernández R, Gray A, Petersen S, Rayner M. Economic burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union. Eur Heart J. 2006;27:1610-1619.
2.Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mähönen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P; WHO MONICA (monitoring trends and determinants in cardiovascular disease) Project. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA Project populations. Lancet. 1999;353:1547-1557.
3. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections ofmortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1498-1504.
4. Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
5. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503-1516.
6. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14(suppl 2):E1-E40.
7. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Zamboulis C, et al. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms. Int J Cardiol. 2008;126:302-312.
8. DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs. 2004;64:1757-1765.
9. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
10. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.
11. Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107:817-823.
12. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, et al. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs. 2007;67:393-405.
13. Tardif J-C, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
14. López-Bescós L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007;108:387-396.
15. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
16. Fox K, Ferrari R, Tendera M, et al; BEAUTIFUL Steering Committee. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morbidity mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study. Am Heart J. 2006;152:860-866.
17. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-821.

Inhibition du courant If : une innovation dans le traitement de la maladie coronaire stable

par R. Ferrari et K. Fox,
Italie et Royaume-Uni

La maladie coronaire (MC) constitue aujourd’hui la principale cause de mortalité à travers le monde, et représente toujours une charge importante pour la santé publique1. Malgré une diminution des taux de mortalité par MC dans les pays d’Europe occidentale, le nombre de patients coronariens serait en fait en augmentation à la suite du vieillissement de la population et de l’amélioration du pronostic des patients coronariens due à des traitements plus efficaces du syndrome coronaire aigu et de la revascularisation, et à une amélioration de la prévention2. Malgré des progrès considérables obtenus dans le domaine de la prévention et du traitement de la MC au cours des 20 dernières années, il est vraisemblable qu’elle constitue encore en 2020 la cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde3.

Malgré d’importantes avancées en prévention primaire et secondaire le traitement de la MC reste encore incomplet. Les directives actuelles recommandent une stratégie thérapeutique double pour les patients atteints de MC stable, composée d’un traitement destiné à soulager les symptômes parallèlement à un autre visant à réduire la morbidité et la mortalité à long terme4. Malgré les progrès accomplis dans ce domaine, de nombreux patients n’atteignent pas en pratique clinique les objectifs thérapeutiques pour différentes raisons, comme une posologie inappropriée des médicaments et la nonobservance des protocoles thérapeutiques par les patients. En outre, l’optimisation du traitement peut être entravée par une efficacité insuffisante chez les patients atteints d’angor réfractaire, et par une longue liste de contre-indications médicamenteuses, ou encore par une mauvaise tolérance, qui peut entraîner une interruption du traitement et une réduction de l’efficacité même pour une stratégie thérapeutique des plus rigoureuses. Les résultats de l’étude COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive druG Evaluation) montrent qu’aucun bénéfice supplémentaire sur la mortalité de toutes causes, l’infarctus du myocarde et les autres événements cardio- vasculaires majeurs n’est apporté par la réalisation d’une intervention coronaire percutanée chez des patients atteints de MC stable recevant un traitement médicamenteux optimisé5. En outre, les interventions ne sont pas toujours possibles, et la plupart des patients ayant subi une revascularisation nécessitent toujours un traitement anti-ischémique/antiangineux après la procédure.

Ces facteurs indiquent clairement l’importance de développer de nouvelles approches thérapeutiques susceptibles d’améliorer la prise en charge de la MC. La fréquence cardiaque est l’un des paramètres cliniques les plus fréquemment évalués en pratique quotidienne. Étant le principal déterminant de l’ischémie, une ré- duction de la fréquence cardiaque représente une stratégie thérapeutique importante et reconnue dans sa prévention. Une forte corrélation entre une augmentation de la fréquence cardiaque et l’aggravation des risques de mortalité totale et cardio-vasculaire a été démontrée dans la population générale, ainsi que chez les patients atteints d’hypertension, de diabète et de MC6. Des données expérimentales ont mis en évidence le rôle de la fréquence cardiaque dans le développement et la progression de l’athérosclérose7. Étant donné le rôle important de la fréquence cardiaque, l’ivabradine (Procoralan), le premier inhibiteur sélectif et spécifique du courant pacemaker If , ouvre des possibilités prometteuses dans la prise en charge de la MC.

Ivabradine : bénéfices de la reduction de la fréquence cardiaque par une inhibition sélective du courant If

Abaisser la fréquence cardiaque seule est une solution intéressante ; cependant, jusqu’à maintenant, une réduction sélective de la fréquence cardiaque n’était pas possible, les travaux cliniques et de recherche se heurtant à de nombreuses difficultés. Les recherches menées au cours des deux dernières décennies sur des médicaments ciblant uniquement les mécanismes de contrôle de la fréquence cardiaque ont conduit au développement de plusieurs agents interagissant avec les canaux ioniques associés uniquement à la dépolarisation diastolique sino-auriculaire. La pharmacologie de ces substances abaissant de manière sélective la fréquence cardiaque se fonde sur une découverte datant de plus de 25 ans relative au rôle central du courant pacemaker If dans la modulation de la fréquence de la dépolarisation diastolique spontanée du noeud sinusal8. Le premier médicament de cette classe ayant été homologué, l’ivabradine, a été intégré avec succès à l’arsenal thérapeutique.

L’ivabradine entraîne une réduction sélective de la fréquence cardiaque sans induire d’autres effets hémodynamiques. En premier lieu, elle agit de manière spécifique sur les cellules du noeud sinusal hébergeant les canaux f, et responsables de la dépolarisation diastolique dans le potentiel d’action du noeud sinusal 8. L’ivabradine inhibe le courant pacemaker If de manière sélective et dépendante de la concentration. Grâce à cette sélectivité dans la réduction de la fréquence cardiaque, l’ivabradine préserve la contractilité et maintient la relaxation ventriculaire gauche pendant l’effort9. Il est important de noter que la réduction de la fréquence cardiaque obtenue avec l’ivabradine n’est pas associée à une activité lusitrope négative. Enfin, contrairement au blocage des récepteurs β-adrénergiques, elle permet la dilatation de l’artère coronaire pendant l’effort, empêchant une aggravation de l’ischémie10. L’’ivabradine, outre le bénéfice complet d’une diastole prolongée, entraîne également une amélioration du débit sanguin coronaire, qui s’accompagne d’un apport en oxygène maximum aux couches sous-endocardiques du myocarde qui sont les plus sensibles à l’ischémie.

Il apparaît clairement que les avantages apportés par le mécanisme d’action de l’ivabradine permettent aux patients atteints de MC stable de recueillir tous les bénéfices cliniques d’une réduction de la fréquence cardiaque, sans avoir à subir les actions cardio-vasculaires contre-productives ou nocives qui peuvent caractériser d’autres produits abaissant la fréquence cardiaque. L’efficacité antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été démontrée dans des programmes cliniques portant sur plus de 5 000 patients, centrés sur plusieurs études internationales randomisées, multicentriques et en double aveugle. Dans ces études, l’efficacité antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été démontrée par rapport à un placebo11, et à des traitements actifs, notamment des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques12,13. En outre, la sécurité d’emploi et l’efficacité à long terme de l’ivabradine ont été confirmées au cours d’une étude de 1 an14. Récemment, il a été démontré dans l’étude ASSOCIATE (evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current Inhibitor ivAbradine with a beTablockEr) que, chez les patients atteints d’angor stable recevant un traitement par l’aténolol, un bêtabloquant, l’ivabradine améliorait significativement la durée totale de l’effort15. L’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) a exploré si les bénéfices cliniques de l’ivabradine dépassaient la simple prévention de l’angor.

Étude BEAUTIFUL : un nouvel horizon dans le traitement de la maladie coronaire stable

Les résultats de l’étude BEAUTIFUL sont prometteurs pour la prise en charge de la MC stable. L’étude BEAUTIFUL, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a été menée dans 781 centres à travers le monde, et a inclus 10 917 patients admissibles présentant une MC stable et un trouble ventriculaire gauche documentés16. La fréquence cardiaque initiale moyenne était de 71,6 battements par minute (bpm). Les traitements cardio-vasculaires recommandés par les directives actuelles ont été très suivis : 94 % des patients recevaient de l’aspirine ou un anticoagulant, 74 % recevaient des statines, 90 % un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. Au total, 87 % des patients étaient traités par des bêtabloquants.

L’étude BEAUTIFUL a répondu aux questions essentielles concernant l’importance pronostique de la fréquence cardiaque, et le rôle d’une diminution de la fréquence cardiaque par l’ivabradine dans la réduction des événements cardiovasculaires des patients atteints de MC et de trouble ventriculaire gauche. La justification de l’étude BEAUTIFUL résidait dans le fait qu’une fréquence cardiaque élevée au repos est un facteur de risque de mortalité cardio-vasculaire et totale. En effet, une fréquence cardiaque au repos élevée est considérée de plus en plus souvent comme un facteur de risque d’événements cardio-vasculaires et de mortalité carÉ dio-vasculaire6, ce qui est toutefois prouvé par des études épidémiologiques. Les investigateurs de l’étude BEAUTIFUL ont considérablement amélioré les connaissances actuelles sur la valeur pronostique d’une fréquence cardiaque élevée. Une importante population de patients coronariens bien traités en termes de prévention cardio-vasculaire faisait partie du bras placebo de l’étude BEAUTIFUL, ce qui a permis d’évaluer de façon prospective la valeur prédictive de la fréquence cardiaque au repos, en analysant les effets sur les résultats du groupe placebo (n = 5 438) d’une valeur élevée à l’inclusion17. Les résultats ont montré qu’une augmentation de la fréquence cardiaque au repos (