Editorial





Julien MENDLEWICZ, MD, PhD
Professor, Free University
of Brussels – BELGIUM

Time in depression

by J . Mendlewicz, Belgium

Time has always been in the focus of attention of psychiatrists, with authors like Minkowski and Strauss interpreting psychopathological changes in time perception as the “slowing down or inhibition of lived time in depression.” 1,2 This perceived slowing down of time is very characteristic of depression and is accompanied by hopelessness in regard to the future, while clinging to the past. In contrast, manic patients experience time as being sped up and focus primarily on the present, and tend to neglect the past and future, as described recently by Ghaemi.3

When diagnosing mental disorders, clinicians elicit information about symptoms, identify one or several syndromes, and based on these, finally come to a diagnosis. Although this approach appears very cross-sectional, as if one were “freezing” the patient’s condition in time, the dynamic dimension of time is essential in the process. This dimension is taken into account, for example, by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)–IV requirement of at least 2 weeks’ symptom duration for a diagnosis of depression, or by the observation of seasonal changes in symptom severity.

As this issue of Medicographia makes abundantly clear, the concept of time plays multiple and ubiquitous roles in depression.

Time and depression both are complex concepts. In physics, time, along with space, length, mass, etc, belongs to the rarified group of fundamental quantities, for which the only definition can be a circular one: ie, time can only be defined by time, length by length, etc. Time does not derive from anything else than time, but leads to a host of quantities that derive from time, such as velocity, acceleration, frequency, etc, so that time can be used to define velocity, but the reciprocal isn’t true.

If we now look at time in depression, we find that in some cases, time can be used to define depression, in others not.

It is increasingly clear that the normal function of time is « lost » in depression, hence the cover title of this issue of Medicographia: « In search of lost time: À la recherche du temps perdu » taken from Marcel Proust’s monumental work. The most obvious alteration concerns the subjective perception of time, which in most patients suffering from depression is perceived as passing more slowly. But this perception is very difficult to differentiate from the normal subjective perception of time, which varies widely depending on the social context, attention and vigilance, and mood.

Therefore, this subjective manifestation reported by depressed patients of time passing more slowly although it derives from depression (as velocity derives from time) cannot be used to define depression (just as velocity cannot be used to define time).

But other time-related symptoms of depression have totally different implications. Depression leads to disturbances in physiological rhythms, which result in disturbances in circadian sleep-wake cycles, hormonal secretion patterns, and fluctuations in mood, all of which can be objectively measured. In this case, these disturbances, which are associated with depression, can, contrary to our first example (perceived slow passing of time), be used to define depression.

These disturbances can also be used to define a novel therapeutic approach, which by resetting the internal biological clock restores circadian rhythms, thereby leading to clinically demonstrable efficacy on depression symptoms. This is what agomelatine—released in 2009 in Europe for the treatment of depression—does, through its action on the melatonergic MT1 and MT2 receptors, and the 5-HT2C receptors.

Beyond these « transversal » time-related symptoms, there are the « longitudinal » time-related symptoms, since depression evolves over a long period of time, with a profound impact on a person’s life, and is often associated with long-term psychosocial consequences. Taking this idea one step further, if we symbolize the whole of a person’s life by a line, there are sections along this timeline at which a person is more prone to the risk of developing depression than others, some common to all, like higher age, others depending on each individual’s lifetime events: psychological trauma, a succession of traumas, shortly before or after giving birth, following the onset of menopause, or in the wake of somatic diseases such as diabetes or cancer.

Time also plays a role before depression has been formally identified as such. In spite of the availability of adequate health care systems in many parts of the world, the time between the occurrence of the first depressive symptoms and diagnosis is often considerable. Time also is an issue after diagnosis, when the patient is under treatment, because the time-toonset of improvement in symptoms is dependent on a latency period that is usually of 4 to 6 weeks before improvement is reported, and this in spite of the fact that pharmacological and psychosocial treatments are constantly improving, and display increasing efficacy and safety. Nowadays, fast onset of action has become a key performance indicator for antidepressants—both in terms of patient expectations, as well as being a goal of research to develop new agents with more rapid onset of action. This also has obvious major health economics implications: the STAR*D trial (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) showed that early symptomatic relief is a positive predictor of remission. Improving the efficacy of treatment will consequently alleviate the burden of depression over time, both for the individual and for society.

In addition to the “two-dimensional relationship” between time and depression, as described above, some authors, like de Leval,4 have attempted to develop a “three-dimensional approach” involving time, depression, and quality of life. In his model, de Leval describes the dislocated temporal horizon of the depressed patient, who experiences time as passing more slowly, the present as being dissociated from the past, and who no longer recognizes the potential of the future, but views it with hopelessness. For depressed patients, the past increasingly becomes a “golden age” when life was better than now. These patients would like to go back to their past in a quest that becomes their only future. De Leval postulates a “phenomenological depression” related to the perception of a gap between a healthy past and the present illbeing. “The greater the gap between past and present, the greater the phenomenological-depression.” In de Leval’s theory, quality of life is perceived as the gap between actual experience and future aspirations and is defined as being “the appropriateness of future aspirations to the present” or “the making present of the future.”5

The impact of depression on quality of life becomes even clearer when one tries to quantify quality of life. Years Lost to Disability (YLD) is a measure of the equivalent years of healthy life lost through time spent in states of less than full health, and thus statistically quantifies decreased quality of life through the amount of time lost.When all the years of life with reduced capability are added up for all sufferers of an individual condition and weighted according to the condition’s particular “disability weight,” a total of YLD is obtained for the condition.

In this issue of Medicographia, several renowned authors elucidate these concepts and aspects of time as a relevant entity in depression, approaching them from several angles:
◆ The temporal characteristics of depression from the epidemiological perspective are the topic of the contribution by H. U. Wittchen and S. Uhmann, who describe aspects and risk factors of depression pathogenesis.
G. M. Goodwin discusses time in the course of depression, aspects of the prediction of further episodes, and the timing and duration of treatment.
P. Gorwood looks at subjective time and the perception of time by depressed patients, and the therapeutic implications.
H. J. Möller, F. H. Seemüller, and M. Riedel reflect on objective aspects of time and their importance in depression, and the predicament of antidepressants with a slow onset of action when it is known that early improvement is a predictor of response and remission.
G. Hajak and M. Landgrebe enlarge on the linear concept of time by exploring circadian rhythms and their role in depression, which extends beyond diurnal mood variation in depressed patients.
◆ The bridge from time to clocks will be spanned by D. Tardito, G. Racagni, and M. Popoli, who present the pharmacology of the internal clock and the regulation of circadian rhythms at the intercellular and intracellular levels.
C. Muñoz describes the efficacy of Valdoxan, the first melatonergic antidepressant, at each and every time phase of the management of depression, based on the resynchronization of circadian rhythms.
◆ In the Controversial Question, a panel of experts discuss time in relation to the speed of onset of antidepressant efficacy.
P. Lemoine addresses the issue of social rhythms in depression in an interview, by showing how to measure them, how their resynchronization can provide alleviation of symptoms, and how this can be achieved.
S. H. Kennedy, P. Giacobbe, and S. Rizvi describe the criteria for measuring early onset of efficacy in the treatment of depression.
◆ Finally, B. Saletu, P. Anderer, and G. M. Saletu-Zyhlarz show how advanced imaging technology allows us to visualize and thus better understand the effects of antidepressants in the brain. _

References

1. Minkowski E. Lived Time: Phenomenological and Psychopathological Studies. Metzel N, trans. Evanston, IL: Northwestern University Press; 1970.
2. Straus EW. Phenomenological Psychology: Selected Papers. Eng E, trans. New York, NY: Basic Books; 1966.
3. Ghaemi SN. Feeling and time: the phenomenology of mood disorders, depressive realism, and existential psychotherapy. Schizophr Bull. 2007;33:122-130.
4. de Leval N. Quality of life and depression: symmetry concepts. Qual Life Res. 1999;8:283-291.
5. Moore M, Höfer S, McGee A, Ring L. Can the concepts of depression and quality of life be integrated using a time perspective? Health Qual Life Outcomes. 2005;3:1. doi:10.1186/1477-7525-3-1.
Keywords: time; concept; depression; onset; circadian rhythm; body clock

Le temps
dans la dépression

par J . Mendlewicz,BELGIQUE

Le temps a toujours fait l’objet d’une attention particulière de la part des psychiatres, avec des auteurs comme Minkowski et Strauss interprétant les changements psychopathologiques de la perception du temps comme le « ralentissement ou l’inhibition du temps vécu dans la dépression »1,2. Ce ralentissement perçu du temps est très caractéristique de la dépression, et s’accompagne d’une vision sans espoir de l’avenir, parallèlement à un cramponnement au passé. À l’opposé, les patients maniaques ressentent une accélération du temps, se concentrent principalement sur le présent, et ont tendance à négliger le passé et l’avenir, comme l’a récemment décrit Ghaemi 3.

Dans l’exploration de troubles mentaux, les cliniciens obtiennent des informations au sujet des symptômes, identifient un ou plusieurs syndromes, et sur la base de ces observations finissent par poser un diagnostic. Toutefois, cette approche semble très transversale, comme si l’état du patient était « gelé » dans le temps, alors que la dimension chronologique dynamique est essentielle dans le processus. Cette dimension est prise en compte, par exemple, par le Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]–IV), qui exige une durée d’au moins deux semaines pour un diagnostic de dépression, ou par la constatation de changements saisonniers dans la sévérité des symptômes.

Comme ce numéro de Medicographia le montre de façon particulièrement claire, le concept de temps joue des rôles multiples et omniprésents dans la dépression.

Le temps et la dépression sont tous deux des concepts complexes. En physique, le temps, avec l’espace, les dimensions, la masse, etc., appartiennent au groupe très « sélect » des quantités fondamentales, pour lesquelles la seule définition ne peut être que circulaire : c’est-à-dire, que le temps ne peut être défini que par le temps, une dimension par une dimension, etc. Le temps ne provient de rien d’autre que du temps, mais conduit à une grande variété de quantités qui en dérivent, par exemple, la vitesse, l’accélération, la fréquence, etc. Ainsi, le temps peut être utilisé pour définir la vitesse, mais la réciproque n’est pas vraie.

Si nous examinons la notion de temps dans la dépression, nous constatons que le temps peut être utilisé pour définir la dépression dans certains cas, mais pas dans tous. Il devient de plus en plus clair que la fonction normale du temps est « perdue » dans la dépression, d’où le titre de couverture de ce numéro de Medicographia : « À la recherche du temps perdu », emprunté au chef-d’oeuvre de Marcel Proust. L’altération la plus évidente concerne la perception subjective du temps, qui, chez la plupart des patients souffrant de dépression, est ressenti comme s’écoulant plus lentement. Toutefois, il s’agit d’une perception qu’il très est difficile de différencier de la perception subjective normale du temps, et qui varie largement en fonction du contexte social, de l’attention et de la vigilance, et de l’humeur. Par conséquent, la manifestation subjective d’un écoulement plus lent du temps observée chez les patients dépressifs si elle dérive de la dépression (comme la vitesse dérive du temps) ne peut pas être utilisée pour définir la dépression (comme la vitesse ne peut pas être utilisée pour définir le temps).

Néanmoins, d’autres symptômes de la dépression liés au temps ont des conséquences totalement différentes. La dépression conduit à des troubles des rythmes physiologiques, qui provoquent des perturbations des cycles circadiens de sommeil et de veille et des profils de sécrétion hormonale ainsi que des fluctuations de l’humeur, autant de manifestations pouvant être objectivement mesurées. Dans ce cas, ces altérations, qui sont associées à la dépression, peuvent, contrairement à notre premier exemple (perception d’un écoulement ralenti du temps), être utilisées pour définir la dépression.

Ces troubles peuvent également être utilisés pour définir une nouvelle approche thérapeutique, qui, en ajustant l’horloge biologique interne, restaure les rythmes circadiens, apportant par conséquent une efficacité cliniquement démontrable sur les symptômes de la dépression. C’est précisément le mode d’action de l’agomélatine—commercialisée en 2009 en Europe pour le traitement de la dépression — qui s’exerce sur les récepteurs mélatoninergiques MT1, MT2, et les récepteurs 5-HT2C.

Au-delà de ces symptômes « transversaux » liés au temps, il existe des symptômes « longitudinaux » liés au temps, dans la mesure où la dépression évolue sur une période prolongée, qui exercent un impact profond sur la vie de la personne, s’accompagnant souvent de conséquences psychologiques à long terme. En poussant cette idée un peu plus loin, si nous symbolisons le déroulement de la vie d’une personne par une droite, il existe certaines sections de cette ligne chronologique au cours desquelles une personne sera plus sujette au développement d’une dépression que d’autres, certaines communes à l’ensemble de la population, par exemple le vieillissement, d’autres dépendant des événements de la vie de chacun : traumatisme psychologique, succession de traumatismes, ou périodes précédant ou suivant immédiatement un accouchement, suivant le déclenchement de la ménopause ou en corrélation avec des maladies somatiques, comme le diabète ou le cancer.

Le temps joue également un rôle avant que la dépression ait été formellement identifiée en tant que telle. Malgré l’existence de systèmes de santé adéquats dans de nombreuses régions du monde, le délai entre la survenue des premiers symptômes dépressifs et le diagnostic est souvent considérable. Le temps est également un problème après le diagnostic, lorsque le patient est sous traitement, dans la mesure où le délai d’amélioration des symptômes dépend d’une période de latence qui est généralement de 4 à 6 semaines avant qu’une amélioration ne soit observée, et ceci en dépit du fait que les traitements pharmacologiques et psychologiques s’améliorent constamment et fassent preuve d’une efficacité et d’une tolérance toujours plus importantes. Aujourd’hui, un délai d’action rapide est devenu un indicateur de performance essentiel pour les antidépresseurs — à la fois comme critère répondant aux attentes des patients, mais également comme objectif de recherche pour développer de nouveaux agents possédant un délai d’action plus rapide.

Cet aspect a des conséquences médico-économiques majeures évidentes : l’étude STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression, Alternatives Thérapeutiques Séquencées pour Soulager la Dépression) a montré qu’un soulagement symptomatique précoce constituait un facteur de prédiction positif d’une rémission. L’amélioration de l’efficacité du traitement soulagera par conséquent le fardeau de la dépression avec le temps, à la fois pour le patient, mais également pour la société.

Outre la « relation bidimensionnelle » entre le temps et la dépression, décrite ci-dessus, certains auteurs, comme de Leval 4, ont tenté de développer une « approche tridimensionnelle » faisant intervenir le temps, la dépression et la qualité de vie. Dans son modèle, de Leval décrit l’horizon temporel disloqué du patient déprimé, qui ressent un écoulement ralenti du temps, le présent étant dissocié du passé, et qui ne reconnaît plus les promesses du futur, mais le considère comme sans espoir. Les patients déprimés ressentent de plus en plus le passé comme un « âge d’or » au cours duquel la vie était meilleure qu’aujourd’hui. Ces patients souhaiteraient revenir dans leur passé et se livrent à une quête qui devient leur unique futur.

De Leval postule une « dépression phénoménologique » liée à la perception d’un décalage entre un passé heureux et un présent douloureux. « Plus le fossé entre le passé et le présent est important, plus la dépression phénoménologique est profonde ». Dans la théorie de de Leval, la qualité de vie est perçue comme le décalage qui sépare l’expérience actuelle des aspirations futures, et elle est définie comme « l’adéquation entre les aspirations futures et le présent » ou « la réalisation du futur dans le présent »5.

L’impact de la dépression sur la qualité de vie devient encore plus clair lorsque l’on essaie de quantifier la qualité de vie. Les « années perdues pour cause d’incapacité » (AVI) constituent une mesure de l’équivalent en années de vie saine perdues pendant la période au cours de laquelle la santé était diminuée, et permettent de quantifier de manière statistique la diminution de la qualité de vie par la quantité de temps perdue. La somme de toutes les années de vie caractérisées par une diminution des capacités pour toutes les personnes souffrant d’une affection particulière, pondérées selon la « pondération d’incapacité » particulière de la pathologie, permet de définir un total d’AVI pour cette maladie.

Dans ce numéro de Medicographia, plusieurs auteurs renommés explorent ces concepts et ces aspects liés au temps en tant qu’entité significative dans la dépression, et les abordent sous différents angles :
◆ Les caractéristiques temporelles de la dépression selon une perspective épidémiologique constituent le sujet de la contribution de H. U.Wittchen et S. Uhmann, qui décrivent les aspects et les facteurs de risque de la pathogenèse de la dépression.
G. M. Goodwin aborde le sujet du temps au cours du déroulement de la dépression, les aspects concernant la prédiction de futurs épisodes, ainsi que le moment et la durée du traitement.
P. Gorwood examine le temps subjectif et la perception du temps chez les patients déprimés, ainsi que leurs conséquences thérapeutiques.
H. J. Möller, F. H. Seemüller et M. Riedel réfléchissent sur les aspects objectifs du temps et leur importance dans la dépression, mais également sur le problème posé par les antidépresseurs dont le délai d’action est lent, alors qu’il est établi qu’une amélioration précoce constitue un facteur de prédiction de réponse et de rémission.
G. Hajak et M. Landgrebe développent le concept linéaire du temps en explorant les rythmes circadiens et leur rôle dans la dépression, qui va au-delà de la variation d’humeur diurne observée chez les patients déprimés.
◆ Le pont entre le temps et les horloges sera jeté par D. Tardito, G. Racagni et M. Popoli, qui présentent la pharmacologie de l’horloge interne et la régulation des rythmes circadiens au niveau intercellulaire et intracellulaire.
C. Muñoz décrit l’efficacité de Valdoxan, le premier antidépresseur mélatoninergique, à chacune des phases de la prise en charge de la dépression et sur leur ensemble, en se basant sur la resynchronisation des rythmes circadiens.
◆ Dans la section « Question à Controverse », un groupe d’experts discutent du temps sous l’angle de la rapidité du délai d’apparition de l’efficacité des antidépresseurs.
P. Lemoine aborde le problème des rythmes sociaux dans la dépression au cours d’une interview, en montrant comment les mesurer, comment leur resynchronisation peut apporter un soulagement des symptômes, et comment cet objectif peut être atteint.
S. H. Kennedy, P. Giacobbe et S. Rizvi décrivent les critères de mesure d’un délai d’apparition rapide de l’efficacité dans le traitement de la dépression.
◆ Enfin, B. Saletu, P. Anderer et G. M. Saletu-Zyhlarz montrent comment les progrès de l’imagerie médicale nous permettent de visualiser, et par conséquent demieux comprendre, les effets des antidépresseurs sur le cerveau. _