Editorial




Giuseppe MANCIA, MD, PhD

Guido GRASSI, MD
Clinica Medica
Ospedale S Gerardo
Via Pergolesi 33
20052 Monza (Milano)
ITALY

Guidelines on the management of hypertension: where do we stand?

by G. Mancia and G. Grassi,Italy

The 2007 guidelines document on the diagnosis and management of hypertension, jointly issued by the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC),1 and the recently published update paper2 make a number of statements and recommendations on how to handle essential hypertension in current clinical practice. Along with these recommendations, the two documents also provide an overview of the priorities for hypertension research as well as on the perspectives of hypertension treatment in the next few years, based on the evidence available from clinical trials and metaanalyses. There are four areas of major clinical impact: (i) the assessment of global cardiovascular risk; (ii) blood pressure thresholds and targets for treatment; (iii) the need for combination drug treatment; and (iv) the so-called polypill issue. These four major areas contain novel elements, but also elements of controversy. Both will be addressed in a concise way by this editorial.

Novel elements

The 2007 guidelines paper and the 2009 update document, even more so, recognize the crucial importance of the assessment of total cardiovascular risk in the management of hypertension and, more specifically, in the decision-making process for treatment initiation.1,2 This differentiates European guidelines from American ones,3 which still mainly appear focused on blood pressure values rather than on global risk. In particular, the guidelines update document published a few months ago makes a number of recommendations that can be summarized as follows.

First, quantification of total cardiovascular risk must include a search for subclinical organ damage, which is common in the clinical course of the hypertensive state and retains independent prognostic significance. Second, in hypertension the detection of organ damage brings cardiovascular risk into the high range independently of the severity of blood pressure elevation. Third, several measures of renal, cardiac, and vascular damage can be taken into account for total cardiovascular risk quantification. Measures based on urinary protein excretion (including microalbuminuria) and electrocardiograms can be regarded, nevertheless, as more simple and widely available approaches. In addition, these measures are characterized by limited cost and satisfactory sensitivity.

Several other novel elements provided by the 2007 ESH/ESC guidelines and by the 2009 update on the assessment of organ damage and, more generally, on the evaluation of total cardiovascular risk deserve to be mentioned.1,2 Both the documents recommend organ damage to be searched for in different organs because of the evidence that multiple organ damage (eg, in the kidney and the heart) carries a worse prognosis than damage limited to a single organ. They also recommend organ damage be assessed before and during treatment because data are now available that show that treatment-induced improvement of left ventricular hypertrophy (regression) and decreased urinary protein excretion (antiproteinuric effect) is associated with a reduced incidence of cardiovascular events.

Finally, they critically review the issue of markers of organ damage, which, although not yet recommended in clinical practice, may become of practical use in the not-too-far-distant future, such as pulse wave velocity, central blood pressure, endothelial dysfunction, cardiac and vascular tissue composition, and collagen markers. For some of these markers, it will also be possible to predict in the near future their use as indices of effectiveness of antihypertensive treatment. This is particularly the case for central blood pressure, given the evidence provided by the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study that the combination amlodipine/perindoprilmay trigger more favorable effects on central aortic pressure than a β-blocker/diuretic association.4 This finding may thus represent the pathophysiological background for the evidence provided by the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) that an amlodipine/perindopril combination has a better impact on cardiovascular outcomes than a β-blocker/ diuretic association.5

Other areas of considerable interest are represented by blood pressure thresholds and treatment goals. Guidelines recommend starting drug treatment in grade 1 hypertensive patients at low or moderate risk when blood pressure is equal to or above 140/90 mm Hg after lifestyle modifications. These thresholds are similar in elderly hypertensives, based on the results of the HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET).6 Prompter treatment is recommended in grade 2 and 3 hypertension. In patients with high-normal blood pressure (a condition also known by the term “prehypertension”), drug treatment should be delayed when the overall cardiovascular risk is low.

As far as goals of treatment are concerned, the 2009 update document recommends that systolic blood pressure should be lowered below 140 mm Hg (and diastolic to 90 mm Hg) in all hypertensive patients, irrespective of their grade of risk.2 On the basis of the results of recent clinical studies,7-12 it appears prudent to lower blood pressure to values within the 130-139 mm Hg range for systolic and 80-85 mm Hg range for diastolic blood pressure. It thus appears that the concept of pursuing lower blood pressure goals in diabetics or veryhigh- risk patients is not recommended any more. This is because there is no evidence from trials of a greater benefit being derived from tight blood pressure control, nor can this procedure be regarded as easily achievable in current clinical practice. Lastly, the update document underlines the so-called “J-curve phenomenon” (ie, an increase rather than a reduction in the incidence of coronary events when blood pressure values are below 120-125 mm Hg for systolic and 70-75 mm Hg for diastolic blood pressure),13,14 suggesting that blood pressure should not be lowered too much, particularly in patients with a history of a previous coronary event.

Two further questions addressed by the ESH/ESC 2007guidelines and by the 2009 update document1,2 are: (i) whether treatment of individuals at high or very high risk differs from that of lower risk ones only as regards the blood pressure threshold and target values for treatment; and (ii) whether similar treatment recommendations pertain to individuals in whom elevated cardiovascular risk is due to conditions other than diabetes or a history of cardiovascular or renal disease.

The former question has a clear answer because evidence exists that additional treatment peculiarities distinguish highor very-high-risk individuals from lower-risk ones. For example, in high- and very-high-risk individuals, treatment with a combination of two or more antihypertensive drugs is almost always necessary, given that the size of blood pressure reduction to achieve is greater and that the chance of obtaining it with monotherapy is small. Also, starting treatment with a two-drug antihypertensive combination is advisable because delaying blood pressure control, even by a few months, may lead to an event. Finally, evidence exists that high- or veryhigh- risk hypertensive patients may obtain additional benefit by the addition of an antiplatelet treatment and a statin to an effective antihypertensive drug regimen, the latter independently of whether serum cholesterol values are elevated or not.1,2

The last consideration brings us to the third area of innovation in the guidelines update document,2 namely the crucial role of combination drug treatment in achieving effective blood pressure control. Indeed, as already mentioned in the 2007 ESH/ESC guidelines,1 combination drug treatment is the only approach that allows effective blood pressure control to be achieved in current clinical practice. The 2009 guidelines update document2 recommends this treatment strategy, which may also offer advantages over monotherapy for treatment initiation, particularly, asmentioned above, in high-risk patients in whom early blood pressure control is indicated. Fixed-drug combinations are indicated, with the possibility of making a choice based on a wide range of two-drug combinations that include an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or an angiotensin II receptor blocker with a diuretic, a β-blocker, or a calcium channel blocker. An ACE inhibitor/calcium channel blocker combination, as shown by the results of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial,15 may be particularly effective and well tolerated, although further data on the effects of this combination need to be collected. Further data is also needed for the combination between angiotensin II receptor blockers and calcium antagonists, for which at present no outcome data have been provided.

Given the potential dysmetabolic effects of a diuretic/β-blocker combination, this therapeutic strategy should be avoided, but single components of the association can be safely combined to the other drug classes (particularly those acting on the renin-angiotensin system). The same conclusion applies to the combination of an ACE inhibitor and an angiotensin II receptor blocker, in the light of the negative data collected in the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET), particularly its unfavorable effects on renal function.12

In conclusion, the guidelines update document discusses the potential advantages of the polypill (ie, a pill containing three antihypertensive agents—an ACE inhibitor, a β-blocker, and a diuretic—together with a statin and aspirin at low dose).16 Although promising, the polypill approach requires further evaluation, particularly in the primary prevention of cardiovascular disease.

Elements of controversy

Although providing conclusive answers to a number of questions raised following the publication of recent clinical trials and meta-analyses, the 2009 guidelines update document also focuses on a number of issues that still remain unresolved.2 This is the case, for example, for the implementation of the clinical use of alternative blood pressure measurements, such as 24-hour ambulatory blood pressure or home blood pressure. This is also the case for the future clinical use of “new” markers of organ damage and for the therapeutic approach to specific clinical states, such as high-normal blood pressure ormild hypertension, ie, conditions in which no clearcut data based on the results of clinical trials have been provided so far. Due to the lack of ad hoc clinical studies, it is also difficult to know whether antihypertensive treatment needs to be started in patients with grade 1 hypertension, even if they are at low risk. These unresolved issues may explain why the agenda for future clinical investigations in the field of hypertension still remains crowded. _

References
1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-1187.
2. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42:1206-1252.
4. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113:1213-1225.
5. Poulter NR,Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005;366:907-913.
6. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358: 1887-1898.
7. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet. 2004;363:2049-2051.
8. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med. 2006;144:884-893.
9. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3027-3037.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998;351:1755-1762.
11. de Galan BE, Perkovic V, Ninomiya T, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009;20:883-892.
12. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al; ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358: 1547-1559.
13. Bangalore S, Messerli FH,Wun C, et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. J-Curve revisited: an analysis of the Treating to New Targets (TNT) Trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53:A217.
14. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP. J-shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann Intern Med. 2002;136:438-448.
15. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.
16. Yusuf S, Pais P, Afzal R, et al; Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet. 2009;373: 1341.

Directives sur la prise en charge de l’hypertension : où en est-on ?

par G. Mancia et G. Grassi,Italie

Le document des directives 2007 sur le diagnostic et la prise en charge de l’hypertension, publié conjointement par la Société européenne de l’hypertension (European Society of Hypertension, ESH) et la Société européenne de cardiologie (European Society of Cardiology, ESC)1, ainsi que la mise à jour récemment publiée2 formulent un certain nombre de déclarations et de recommandations sur la manière de prendre en charge l’hypertension essentielle dans la pratique clinique actuelle. Parallèlement à ces recommandations, les deux documents fournissent également un aperçu des priorités de recherche dans l’hypertension, ainsi que des perspectives pour le traitement de l’hypertension au cours des prochaines années, sur la base des preuves recueillies au cours des études cliniques et des méta-analyses. Quatre domaines sont susceptibles d’avoir un impact clinique majeur : (1) l’évaluation du risque cardio-vasculaire global ; (2) les valeurs seuils de pression artérielle et les valeurs cibles pour le traitement ; (3) la nécessité d’un traitement médicamenteux d’association ; et (4) le problème de la soi-disante polypilule. Ces quatre domaines principaux contiennent des données nouvelles, mais également des éléments de controverse. Ces deux aspects seront abordés de façon concise dans cet éditorial.

Nouveaux éléments

Le document des directives de 2007 et plus encore la mise à jour de 2009 reconnaissent l’importance cruciale de l’évaluation du risque cardio-vasculaire global dans la prise en charge de l’hypertension et, plus spécifiquement, dans la décision de mettre en oeuvre un traitement1,2. Les directives européennes diffèrent sur ce point des recommandations américaines3, qui semblent principalement s’intéresser aux valeurs de la pression artérielle plutôt qu’au risque global. Plus particulièrement, le document de mise à jour des directives publié il y a quelques mois propose un certain nombre de préconisations qui sont résumées ci-dessous.

Tout d’abord, la quantification du risque cardio-vasculaire global doit inclure une recherche des lésions organiques subcliniques, qui sont fréquentes au cours de l’évolution clinique de l’hypertension, et conservent une signification pronostique indépendante. En second lieu, dans l’hypertension, la mise en évidence de lésions organiques confère au risque cardio-vasculaire des valeurs élevées, indépendamment de la sévérité de l’augmentation de la pression artérielle. En troisième lieu, les différentes mesures des lésions rénales, cardiaques et vasculaires peuvent être prises en compte pour la quantification du risque cardio-vasculaire total. Les mesures basées sur l’excrétion des protéines urinaires (y compris la microalbuminurie) et les électrocardiogrammes peuvent être considérées comme les approches les plus simples et les plus largement disponibles. En outre, ces mesures sont caractérisées par un coût limité et une sensibilité satisfaisante.

Plusieurs autres nouveaux éléments fournis dans les directives 2007 de l’ESH/ESC et dans la mise à jour de 2009 sur l’évaluation des lésions organiques et, d’une façon plus générale, sur l’évaluation du risque cardio-vasculaire total méritent d’être mentionnés1,2. Les deux documents recommandent de rechercher les lésions organiques dans différents organes, car la mise en évidence de lésions organiques multiples (par exemple, sur les reins et le coeur) confère un pronostic plus défavorable que des lésions limitées à un seul organe. Ils recommandent également d’évaluer les lésions organiques avant et pendant le traitement, car les données désormais disponibles montrent que l’amélioration induite par le traitement de l’hypertrophie ventriculaire gauche (régression) et la diminution de l’excrétion des protéines urinaires (effet antiprotéinurique) sont associées à une réduction de l’incidence des événements cardio-vasculaires.

Enfin, ces documents examinent de façon critique le problème des marqueurs des lésions organiques, qui, bien qu’ils ne soient pas encore recommandés en pratique clinique pourraient faire leur apparition en pratique dans un futur relativement proche, par exemple, la vitesse de l’onde de pouls, la pression artérielle centrale, le dysfonctionnement endothélial, la composition des tissus cardiaques et vasculaires et les marqueurs du collagène. Pour certains de ces marqueurs, il sera également possible de prédire dans un proche avenir leur utilisation comme indice de l’efficacité du traitement antihypertenseur. Cela est particulièrement le cas pour la pression artérielle centrale, compte tenu des preuves apportées par l’étude CAFE (Conduit Artery Function Evaluation), qui a démontré que l’association de l’amlodipine et du périndopril pouvait entraîner des effets plus favorables sur la pression aortique centrale que l’association d’un bêtabloquant et d’un diurétique4. Ce résultat peut par conséquent constituer le pendant physiopathologique des preuves fournies par l’étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), qui a conclu que l’association de l’amlodipine et du périndopril exerçait un meilleur impact sur les critères d’évaluation cardio-vasculaires que l’association d’un bêtabloquant et d’un diurétique5.

Les autres domaines suscitant un intérêt considérable sont constitués par les valeurs seuils de pression artérielle et les objectifs thérapeutiques. Les directives recommandent de mettre en oeuvre un traitement initial chez les patients atteints d’hypertension de grade 1 présentant un risque faible à modéré lorsque la pression artérielle est supérieure ou égale à 140/90 mm Hg après des modifications du style de vie. Ces valeurs seuils sont similaires chez les patients âgés hypertendus, sur la base des résultats de l’étude HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial)6. Un traitement plus rapide est recommandé en cas d’hypertension de grades 2 et 3. Chez les patients dont la pression artérielle est à la limite supérieure des valeurs normales (une situation également désignée par le terme de « préhypertension »), le traitementmédicamenteux doit être retardé lorsque le risque cardio-vasculaire global est faible.

En ce qui concerne les objectifs thérapeutiques, le document de mise à jour de 2009 recommande que la pression artérielle systolique soit abaissée au-dessous de 140 mm Hg (et la pression diastolique au-dessous de 90 mm Hg) chez tous les patients hypertendus, quel que soit leur degré de risque2. Sur la base des résultats d’études cliniques récentes7-12, il paraît prudent d’abaisser la pression artérielle à des valeurs comprises entre 130 et 139 mm Hg pour la pression artérielle systolique et 80 à 85 mm Hg pour la pression artérielle diastolique. Il semble en outre que le concept visant des valeurs de pression artérielle inférieures chez les patients diabétiques ou à très haut risque ne soit plus recommandé. Cela est dû au fait que les études n’ont pas apporté la preuve d’un bénéfice supérieur obtenu avec un contrôle strict de la pression artérielle, et n’ont pas montré la possibilité de mettre en oeuvre facilement cette procédure dans la pratique clinique actuelle. Enfin, le document de mise à jour souligne le phénomène dit de « courbe en J » (c’est-à-dire, une augmentation plutôt qu’une réduction de l’incidence des événements coronariens lorsque les valeurs de la pression artérielle sont inférieures à 120-125 mm Hg pour la pression systolique et 70-75 mm Hg pour la pression artérielle diastolique)13,14, ce qui suggère que la pression artérielle ne doit pas être abaissée de façon excessive, en particulier chez les patients présentant des antécédents d’événements coronariens.

Deux autres questions ont été abordées par les directives 2007 de l’ESH/ESC 2007 et par le document de mise à jour 20091,2: (1) le traitement des individus à risque élevé ou très élevé est-il différent de celui des patients à risque plus faible uniquement en ce qui concerne les valeurs seuils de la pression artérielle et les valeurs cibles thérapeutiques ? et (2) des recommandations thérapeutiques similaires peuvent-elles s’appliquer à des individus chez lesquels l’augmentation du risque cardio-vasculaire est due à des affections autres que le diabète ou des antécédents de maladie cardio-vasculaire ou rénale.

La première question peut recevoir une réponse claire dans la mesure où des preuves montrent que, du point de vue des traitements complémentaires, les individus à haut risque ou à très haut risque doivent être distingués des patients à risque plus faible. Par exemple, chez les personnes à haut risque et à très haut risque, le traitement d’association par au moins deux antihypertenseurs est presque toujours nécessaire, dans la mesure où l’ampleur de la réduction de la pression artérielle qui doit être obtenue est supérieure, et que la probabilité de l’obtenir avec une monothérapie est faible. De même, un traitement initial par l’association de deux antihypertenseurs est recommandé, car retarder le contrôle de la pression artérielle, même de quelques mois, peut conduire à un événement. Enfin, certaines données indiquent que les patients hypertendus à haut risque ou à très haut risque peuvent recueillir un bénéfice supplémentaire grâce à l’addition d’un traitement antiplaquettaire et d’une statine à un schéma antihypertenseur efficace, celui-ci étant mis en oeuvre que les concentrations sériques de cholestérol soient augmentées ou non1,2.

Le dernier point nous amène à aborder le troisième domaine d’innovation traité dans le document de mise à jour des directives2, c’est-à-dire le rôle crucial du traitement d’association dans le contrôle efficace de la pression artérielle. En fait, comme cela a déjà été mentionné dans les directives 2007 de l’ESH/ESC1, le traitement d’association est la seule approche qui permet un contrôle efficace de la pression artérielle en pratique clinique. Le document de mise à jour des directives 20092 recommande cette stratégie thérapeutique, qui peut également offrir des avantages par rapport à unemonothérapie, en particulier, comme cela a été mentionné ci-dessus, pour les patients à haut risque chez lesquels un contrôle rapide de la pression artérielle est conseillé. Les associations fixes sont indiquées, avec la possibilité de choisir dans une vaste offre d’associations de deux médicaments comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II avec un diurétique, un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique. L’association d’un inhibiteur de l’ECA et d’un inhibiteur calcique, comme le montrent les résultats de l’étude ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension)15, s’avère particulièrement efficace et bien tolérée, bien que des données complémentaires sur les effets de cette association doivent encore être collectées. Des résultats additionnels sont également nécessaires sur l’association des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des inhibiteurs calciques, pour laquelle aucune évaluation n’a été fournie jusqu’à présent.

Compte tenu des effets dysmétaboliques éventuels de l’association d’un diurétique et d’un bêtabloquant, cette stratégie thérapeutique doit être évitée, mais les composants individuels de l’association peuvent être ajoutés sans risque à d’autres classes pharmacothérapeutiques (en particulier celles agissant sur le système rénine-angiotensine). La même conclusion peut être formulée pour l’association d’un inhibiteur de l’ECA et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, à la lumière des données négatives collectées au cours de l’étude ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), concernant en particulier ses effets défavorables sur la fonction rénale12.

En conclusion, le document de mise à jour des directives aborde les avantages potentiels de la polypilule (c’est-à-dire, un comprimé contenant trois antihypertenseurs – un inhibiteur de l’ECA, un bêtabloquant et un diurétique – associés à une statine et de l’aspirine à faible dose)16. Malgré les promesses qu’elle peut porter, la polypilule nécessite des évaluations complémentaires, en particulier sur la prévention primaire des maladies cardio-vasculaires.

Éléments de controverse

Bien qu’il apporte des réponses concluantes à un certain nombre de questions soulevées à la suite de la publication de récentes études cliniques et méta-analyses, le document de mise à jour des directives de 2009 souligne également différents problèmes restés sans réponse2. C’est le cas, par exemple, de l’utilisation clinique de mesures alternatives de la pression artérielle, notamment la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures ou l’automesure de la pression artérielle à domicile. C’est également le cas de la future utilisation clinique des « nouveaux » marqueurs des lésions organiques, et de l’approche thérapeutique appliquée à des situations cliniques spécifiques, par exemple une pression artérielle à la limite supérieure de la normale ou une légère hypertension, c’est-à-dire des situations dans lesquelles aucune donnée seuil déterminée sur la base de résultats d’études cliniques n’a été fournie jusqu’à présent. Compte tenu de l’absence d’études cliniques ad hoc, il est également difficile de savoir si un traitement antihypertenseur doit être mis en oeuvre chez des patients présentant une hypertension de grade 1, même s’ils sont exposés à des risques faibles. Ces problèmes non résolus peuvent expliquer pourquoi le programme des futures investigations cliniques dans le domaine de l’hypertension reste particulièrement chargé. _