Chairman, Department of
Genetics and Development
Columbia University Medical
Center, New York, NY – USA

Bone—more than a standalone organ: a system sharing multiple connections with other tissues

by G. Karsenty, USA

For many scientists other than bone biologists, bones are viewed as a mere assembly of calcified, ie, inert tubes whose study is not of great interest beyond their embryonic development. As usual, in biology, and life in general, there is more than meets the eyes, and only recently have we come to realize the wealth of biology surrounding bone tissue.

Indeed, bone has several peculiarities that suggested from the outset that this superficial view could not be further away from reality. For instance, bone constantly undergoes destruction followed by de novo bone formation in the context of two important physiological functions, bone modeling during childhood and bone remodeling during adulthood. To achieve this, bone is the only tissue that contains a cell type, the osteoclast, whose main—if not only—function is to destroy the host tissue. This function distinguishes osteoclasts from macrophages, monocytes, or lymphocytes, which are there to fight foreign bodies. Instead, osteoclasts are there to destroy what is not a foreign body, but our own mineralized bone extracellular matrix. Bone is also the tissue in which most of hematopoiesis occurs during adult life. On the basis of these two features alone, it was therefore likely that bone cells must be connected, in ways that remained to be defined, to many other organs in the body. If one comes to think about it, is this not the rule rather the exception in vertebrate physiology? And if it is the rule, why would skeleton, unlike any other organ, be a standalone entity not affected by, and not affecting, other organs and functions?

In the first phase of its history, biology established that bone was influenced by longacting hormones such as parathyroid hormone or sex steroid hormones. This was a de facto demonstration that there is more to bone biology than bones themselves. Subsequent phases in the history of bone biology elucidated the molecular bases of how osteoblasts promote osteoclast differentiation and identified novel hormones regulating bone mass. Molecular biologists and geneticists are now busily identifying novel bone functions.

This issue of Medicographia, in addition to providing amuch needed update onmore traditional issues of bone biology, reviews some of the exciting recent advances that are changing the way in which we perceive bone, its functions, and its multiple connections with the rest of the organism. These advances involve two main areas: the first concerns the connections between the control of bone mass and hematopoiesis and various aspects of immunology; the second, the relationship between bone and diverse aspects of energy metabolism.

Let us look first at the hematopoietic stem cell (HSC) niche. This is the anatomical location in which HSC cells reside and self-renew, and which, in addition to hematopoietic cells, also contains a host of nonhematopoietic cells, such as fibroblasts, reticular cells, endothelial cells, adipocytes, and osteoblasts. What we have learned in recent years is that the osteoblasts are a critical component of the HSC niche in that they are capable of influencing the size of the HSC pool.We have also discovered that many of the cytokines whose role was established in lymphopoiesis also affect osteoclast differentiation, while cytokines or soluble receptors promoting or inhibiting osteoclast differentiation are also involved in several aspects of the immune response. This emerging field of osteoimmunology will be expounded by Anna Teti and Nadia Rucci in the first themed article of this Medicographia monograph.

In relation with this topic, Jorge Cannata-Andía and his colleagues discuss the connection between bone remodeling and erythropoiesis, which comprises the connections between kidney and bone. This connection is well known to the clinician since it explains the emergence of a devastating disease, renal osteodystrophy, which leads to renal failure. However, the molecular and genetic bases of this relationship are not all understood.

Several chapters of this monograph touch upon another recent advance in bone biology, the emerging relationship between the control of bone mass and the regulation of energy metabolism. I postulated this relationship some 10 years ago, based on the huge energetic needs imposed on the body by bone modeling and remodeling. Energy metabolism is a broad entity encompassing food intake, appetite, energy expenditure, and glucose metabolism. As a result, it also includes many organs such as the gastrointestinal tract where food is absorbed, the brain, which controls appetite and energy expenditure, the islets of the endocrine pancreas, (which produce not only insulin, but other hormones regulating glucose metabolism), and, ultimately, all the target tissues of insulin.

The crosstalk between the regulation of bone metabolism and energy metabolism occurs at multiple levels, several of which are discussed in this monograph.

A first aspect of this crosstalk has to do with the fortuitous, but groundbreaking, discovery that serotonin, produced by the enterochromaffin cells of the gastrointestinal tract, is in fact a hormone that acts through a specific receptor on osteoblasts to inhibit their proliferation and thereby dampen bone formation. This discovery is important for several reasons, not less because it increases our understanding of the molecular regulation of bone remodeling. The fortuitous discovery that a very-well-known neurotransmitter also is such a powerful hormone illustrates how ignorant we still are about wholeorganism physiology and how an all-out genetic approach to the entire organism is needed to increase our knowledge.

This discovery provided a molecular explanation for two rare human genetic diseases, osteoporosis-pseudoglioma syndrome and high-bone-mass syndrome, which are caused, respectively, by loss and gain of function due to mutations in the surface molecule Lrp5. Lrp5 acts as an inhibitor of serotonin synthesis by enterochromaffin cells. Patients with high-bone-mass syndrome have lower circulating serotonin levels, and provide an in vivo demonstration that inhibiting serotonin synthesis by enterochromaffin cells of the gut could be a means to treat osteoporosis, since these patients do not develop osteoporosis after the menopause. Thus, a direct outcome of the better understanding of the role of serotonin in bone remodeling has been the definition of a new class of bone anabolic drugs.

A second aspect of the crosstalk between the regulation of bone metabolism and energy metabolism was the identification of the genetic and molecular mechanisms that coordinate bone mass accrual and energy metabolism. Although not specifically covered in this monograph, this novel area of bone physiology permeates three of its contributions. As discussed by Vijay Yadav and colleagues, 10 years ago now we showed that the adipocyte-derived hormone leptin, which, remarkably, appears during evolution in parallel with the evolution of of bone, inhibits bone mass accrual. This led to the demonstration that bone mass accrual is regulated centrally, and is an aspect of bone biology now studied in many laboratories around the world and which is covered in Maria Luisa Brandi’s article. This aspect is also relevant to the understanding of how the skeletal manifestations of anorexia nervosa and of obesity develop (see Bernard Cortet’s article).

Looking at bone and its most closely connected “companion”— muscle—Laurence Vico shows that physical exercise— hence muscle mass—is directly related to bone mass, some sports being bone-building (eg, jogging and gymnastics), while others are far less osteogenic (cycling and swimming). She then discusses the potential osteogenic benefits of wholebody vibrations as a therapeutic means to increase bone mass.

Heike Bischoff-Ferrari looks at another connection between bone and the organism: the skin, and an old friend, vitamin D, which is produced there after exposure to the sun’s ultraviolet B light. The author discusses the benefits of vitamin D in regard to fracture reduction, related to it dual role of decreasing falls and increasing bone density.

Finally, in the last themed article, Daniel Lajeunesse and Johanne and Jean-Pierre Pelletier highlight recent advances concerning two diseases hitherto thought to be mutually exclusive, osteoporosis and osteoarthritis. It now seems increasingly likely that the mechanisms leading to these two major health burdens overlap, and are ascribable to changes affecting bone and subchondral bone tissue. This of course has major therapeutic implications since osteoarthritis could benefit from agents inhibiting subchondral bone resorption and/or promoting bone formation.

These new lines of research are exciting in themselves and because of the insights they provide into how bone mass is regulated. They are also a clear indication that we are far from having discovered all the functions exerted by the skeleton. Since so many hormones are now known to regulate bone mass accrual, could it be that bone is only a recipient of influences, or rather that it reacts to them by determining the synthesis of these hormones? In other words, is the skeleton an endocrine organ regulating energy metabolism? And if this is the case, does the skeleton have other endocrine functions beyond those related to energy metabolism? These questions open up exciting perspectives, and it is increasingly obvious that this is the direction that modern bone biology is taking. _

Keywords: bone metabolism; physiology; crosstalk; serotonin; energy metabolism; leptin

Plus qu’un organe « en solo» : l’os, un système partageant des connexions multiples avec d’autres tissus

par G. Karsenty, États-Unis

Pour de nombreux scientifiques, à l’exception des biologistes spécialisés dans le tissu osseux, les os sont considérés comme un simple ensemble de tubes calcifiés, inertes, dont l’étude n’est pas d’un grand intérêt mis à part leur développement embryonnaire. Comme c’est souvent le cas en biologie, et dans les sciences de la vie en général, les apparences peuvent être trompeuses, et ce n’est que récemment que nous avons pris conscience de la richesse biologique qui émane du tissu osseux.

En effet, les os présentent plusieurs caractéristiques qui ont suggéré dès le début que cette vision superficielle ne pouvait pas être plus éloignée de la réalité. Par exemple, les os subissent en permanence une destruction suivie par une formation osseuse de novo dans le cadre de deux fonctions physiologiques importantes, le « modelage » (ou phase d’acquisition de la masse osseuse) au cours de l’enfance et le remodelage osseux au cours de l’âge adulte. Ces phénomènes sont sous tendus par un type de cellule spécifique du tissu osseux, les ostéoclastes, dont la principale fonction – si ce n’est la seule – est de détruire le tissu hôte. Cette fonction distingue les ostéoclastes des macrophages, des monocytes ou des lymphocytes, dont le rôle est de combattre les corps étrangers. Au contraire, les ostéoclastes détruisent, non pas un corps étranger, mais leur propre matrice extracellulaire osseuse minéralisée. Le tissu osseux est le seul dans lequel se déroule la plus grande partie de l’hématopoïèse au cours de la vie adulte. En ne considérant que ces deux caractéristiques, il était par conséquent probable que les cellules osseuses soient connectées, par des liens restant à identifier, à de nombreux autres organes du corps humain. À la réflexion, cette situation ne constitue-t-elle pas plutôt la règle que l’exception dans la physiologie des vertébrés ? Et s’il s’agit d’une règle, pourquoi le squelette, contrairement à tout autre organe, constituerait-il une entité indépendante ne subissant ni n’exerçant aucune influence vis-à-vis d’autres d’autres organes et fonctions ?

Dans la première phase de son histoire, la biologie nous a appris que les os étaient soumis à l’influence d’hormones à longue durée d’action, notamment la parathormone et les hormones stéroïdes sexuelles. Ces découvertes ont constitué de facto une démonstration que la biologie osseuse s’étendait au-delà des os eux-mêmes. Les phases ultérieures de l’histoire de la biologie osseuse ont permis d’élucider les bases moléculaires par lesquelles les ostéoblastes favorisaient la différenciation des ostéoclastes, et d’identifier de nouvelles hormones régulant la masse osseuse. Les spécialistes de la biologie moléculaire et de la génétique continuent encore aujourd’hui à découvrir de nouvelles fonctions osseuses.

Ce numéro de Medicographia, outre une mise à jour très attendue sur des aspects plus traditionnels de la biologie osseuse, passe en revue les avancées passionnantes les plus récentes qui sont en train de changer la manière dont nous comprenons le tissu osseux, ses fonctions et ses connexions multiples avec le reste de l’organisme. Ces avancées portent sur deux domaines principaux : le premier concerne les connexions entre la régulation de la masse osseuse et l’hématopoïèse et différents aspects de l’immunologie ; le second, la relation entre les os et différents aspects du métabolisme énergétique.

Examinons tout d’abord la « niche hématopoïétique ». Il s’agit de la localisation anatomique dans laquelle les cellules souches hématopoïétiques (CSH) résident et s’auto-renouvellent, et qui contient, outre les CSH, un grand nombre de cellules non hématopoïétiques, notamment des fibroblastes, des cellules réticulaires, des cellules endothéliales, des adipocytes et les ostéoblastes. Nous avons appris ces dernières années que les ostéoblastes constituaient un élément essentiel de la niche hématopoïétique, dans la mesure où ils sont capables d’influencer la taille de la population des CSH. Nous avons en outre découvert que de nombreuses cytokines, dont le rôle a été établi dans la lymphopoïèse, étaient également impliquées dans la différenciation des ostéoclastes, et que certaines cytokines ou récepteurs solubles favorisant ou inhibant la différenciation des ostéoclastes participaient à divers aspects de la réponse immunitaire. Ce domaine émergent de l’ostéo- immunologie sera exposé par Anna Teti et Nadia Rucci dans le premier article de cette monographie thématique de Medicographia.

Jorge Cannata-Andía et coll. discuteront du lien entre le remodelage osseux et l’érythropoïèse, qui témoigne des connexions entre les reins et l’os. Ces liens sont bien connus du clinicien, dans la mesure où ils expliquent le développement d’une maladie extrêmement grave, l’ostéodystrophie rénale, source d’insuffisance rénale. Cependant, les bases moléculaires et génétiques de ces liens n’ont pas tous été explicités.

Plusieurs chapitres de cette monographie concernent une autre avancée récente de la biologie osseuse, la relation nouvellement découverte entre le contrôle de la masse osseuse et la régulation dumétabolisme énergétique. J’avais postulé cette relation il y a environ 10 ans, sur la base des besoins énergétiques considérables imposés à l’organisme par le modelage et le remodelage osseux. Le métabolisme énergétique est un vaste concept qui recouvre l’apport alimentaire, l’appétit, la dépense d’énergie et le métabolisme glucidique. Il fait intervenir par conséquent de nombreux organes, notamment le tractus gastro-intestinal où sont assimilés les aliments, le cerveau qui contrôle l’appétit et la dépense énergétique, les îlots pancréatiques endocrines, qui produisent non seulement l’insuline, mais également d’autres hormones régulant le métabolisme glucidique, et enfin tous les tissus cibles de l’insuline.

Les interactions entre la régulation du métabolisme osseux et le métabolisme énergétique se manifestent à plusieurs niveaux, dont certains sont abordés dans cette monographie.

Un premier aspect de ces interactions concerne la découverte fortuite, mais fondamentale, ayant montré que la sérotonine, produite par les cellules entérochromaffines du tractus gastro-intestinal, est en fait une hormone qui agit par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique situé sur les ostéoblastes afin d’inhiber leur prolifération, et par conséquent réduire la formation osseuse. Cette découverte est importante pour plusieurs raisons, en particulier parce qu’elle enrichit notre compréhension de la régulation moléculaire du remodelage osseux. La découverte fortuite que ce neurotransmetteur parfaitement connu était également une hormone particulièrement puissante illustre notre ignorance encore profonde de la physiologie générale de l’organisme, et la nécessité d’une approche génétique globale de l’organisme.

Cette découverte fournit une explication moléculaire à deux maladies génétiques rares chez l’homme, le syndrome d’ostéoporose avec pseudogliome et le syndrome de masse osseuse élevée, qui sont provoquées respectivement par une perte et un gain de fonction due à des mutations de la molécule de surface Lrp5. La molécule Lrp5 agit comme inhibiteur de la synthèse de la sérotonine par les cellules entérochromaffines. Les patients souffrant d’un syndrome de masse osseuse élevée présentent des concentrations circulantes de sérotonine plus faibles, et constituent une démonstration in vivo du fait que l’inhibition de la synthèse de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l’intestin peut constituer un mode de traitement de l’ostéoporose, dans la mesure où les patientes atteintes ne développent pas d’ostéoporose après la ménopause. Par conséquent, l’un des résultats directs de la meilleure compréhension du rôle de la sérotonine sur le remodelage osseux a été la définition d’une nouvelle classe d’agents anaboliques osseux.

Un second aspect des interactions entre la régulation du métabolisme osseux et du métabolisme énergétique a été l’identification des mécanismes génétiques moléculaires coordonnant l’acquisition de la masse osseuse et le métabolisme énergétique. Bien que ce sujet ne soit pas spécifiquement abordé dans cette monographie, ce nouveau domaine de la physiologie osseuse est évoqué dans trois articles. Comme l’indiquent Vijay Yadav et coll., il y a maintenant 10 ans, nous avons montré que la leptine, une hormone dérivée des adipocytes, dont il faut souligner qu’elle apparaît au cours de l’évolution parallèlement à l’évolution du système osseux, inhibe l’acquisition de la masse osseuse. Cette observation, qui démontre que l’acquisition de la masse osseuse est régulée à un échelon central, constitue un aspect de la biologie osseuse désormais étudié dans de nombreux laboratoires à travers le monde, et abordé dans cette monographie dans l’article de Maria Luisa Brandi. Cet aspect est également abordé par l’article de Bernard Cortet qui fait le point sur notre compréhension des manifestations squelettiques de l’anorexie mentale et de l’obésité.

Laurence Vico, qui examine les os et les organes qui leur sont le plus étroitement associés, les muscles, montre que l’exercice physique – et par conséquent la masse musculaire – influe directement sur la masse osseuse, certains sports favorisant la formation osseuse (par exemple, le jogging et la gymnastique), tandis que d’autres sont nettement moins ostéogènes (cyclisme et natation). L’auteur discute ensuite des bénéfices ostéogènes potentiels des vibrations du corps entier comme moyen thérapeutique pour entraîner une augmentation de la masse osseuse.

Heike Bischoff-Ferrari évoque sur une autre connexion entre les os et l’organisme : la peau, et une vielle connaissance, la vitamine D, qui est produite dans cet organe après l’exposition aux rayons ultraviolets B du soleil. L’auteur discute des bénéfices de la vitamine D au plan de la réduction des fractures, en relation avec son double rôle dans la diminution des chutes et l’augmentation de la densité osseuse.

Enfin, dans le dernier article-thème, Daniel Lajeunesse et Johanne et Jean-Pierre Pelletier soulignent les récentes avancées dans deux maladies considérées jusqu’ici comme mutuellement exclusives, l’ostéoporose et l’arthrose. Il semble désormais de plus en plus probable que les mécanismes conduisant à ces deux affections majeures partagent les mêmes mécanismes et soient imputables aux changements affectant le tissu osseux et le tissu osseux sous-chondral. Ces phénomènes ont bien entendu des conséquences thérapeutiques déterminantes, dans la mesure où l’arthrose serait de ce fait susceptible de bénéficier de l’action d’agents inhibant la résorption osseuse sous-chondrale et/ou favorisant la formation osseuse.

Ces nouveaux axes de recherche sont particulièrement intéressants en eux-mêmes, et par les éclairages qu’ils apportent sur les mécanismes de régulation de la masse osseuse. Ils constituent également un rappel que nous sommes loin d’avoir découvert toutes les fonctions exercées par le squelette. Dans la mesure où il est désormais établi que l’acquisition de la masse osseuse est régulée par un grand nombre d’hormones, le squelette apparaît désormais comme étant loin d’être un organe passif, mais qu’il réagit au contraire aux diverses influences agissant sur lui en déterminant la synthèse de ces hormones. Si tel est le cas, le squelette n’est-il pas un organe endocrine régulant le métabolisme énergétique, voire d’autres fonctions endocrines au-delà de celles liées au métabolisme énergétique ? Cette question ouvre des perspectives passionnantes, qui constituent à l’évidence la voie que la biologie moderne du tissu osseux est en train d’emprunter. _