Editorial




Frédéric ROUILLON, MD
University Paris Descartes
INSERM Psychiatry and Neurosciences Center
Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale (CMME)
Sainte-Anne Hôpital
Paris, FRANCE

What do depressive episodes tell us about depressive disorder?


by F. Rouillon, France

Major depressive disorder (MDD) is common, distressful, economically disadvantageous (occupational dysfunction includes absenteeism, decreased productivity, and unemployment), and potentially crippling financially for both family and society. Average onset is in the late 20s, but it can occur at any age. The most serious complications are suicide and other violent acts, but the potential impact is wide-ranging, from complicating recovery from physical illness to being a risk factor for events such as myocardial infarction. MDD has a lifetime prevalence of about 15%, but mood disorder rates range widely across the world, from 3.3% to 21.4% in the 14 countries (six less developed and eight developed) involved in theWorld Health Organization (WHO)WorldMental Health Survey Initiative.1 According to the Global Burden of Disease Study (www.globalburden. org/), conducted by the WHO, World Bank, and several universities (Harvard, Washington, Johns Hopkins & Queensland), depression alone accounts for over 12% of years lived with disability globally and is the third leading contributor to the disease burden, including all somatic illnesses.

The defining feature of a major depressive episode (MDE), according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVth Edition Text Revision (DSM IV TR), is a period of at least 2 weeks during which there is either depressed mood or loss of interest or pleasure in nearly all activities and at least four additional symptoms drawn from a list of seven others (sleep disturbances, changes of appetite or weight, psychomotor agitation or retardation, fatigue, guilt, diminished ability to concentrate, thoughts of death), which must persist for most of the day and nearly every day.2 Symptoms induce clinically significant distress and impairment and are not due to the effects of a substance or medical condition nor better explained by bereavement. The duration is variable, an untreated episode typically lasting 6 months or longer.

This “here and now” definition of depression is far from accounting for the complexity of depressive disorders and in particular for their long-term and even lifetime evolution. While a few people have just one MDE with full return to premorbid functioning (although residual symptoms and social impairment persist in 20% to 30%), over 60% of those having one such episode will proceed to another, at which point their illness will meet the criteria for recurrent depressive disorder (defined by the presence of two or more MDEs, each separated by at least 2 months). DSM IV provides different types of specific diagnostic features (severity, melancholic or catatonic features, postpartum onset, and seasonal pattern). One such specifier concerns the longitudinal course, which is heterogeneous. The risk of further episodesincreases with each new episode: two MDE confers a 70% risk of a third, while three MDEs confer a 90% risk of a fourth.2 The many additional risk factors for recurrence include: incomplete remission, early age of onset, female gender, low socioeconomic and socioeducational level, personality disorder (neuroticism), psychiatric comorbidity, stressful life events, poor social support, inadequate coping, somatic disease, and iatrogenic treatment. However, the most important remain the number of past episodes and the presence of residual symptoms. Comorbidity is common in MDD (occurring in two thirds with [DSM IV] Axis I, one third with Axis II, and over half with Axis III).2

Depression tends to be not only recurrent, but also progressive in that episodes occur after shorter intervals of remission and with increasing severity and duration. A century ago, observing this progressive shortening of remission intervals and the decreasing role of psychosocial stressors in subsequent episodes, Emil Kraepelin wrote:

The attacks of depressive or manic-depressive illness begin not infrequently after the illness or death of near relatives.…In spite of the removal of the discharging cause, the attack follows its independent development. But, finally, the appearance of wholly similar attacks on wholly dissimilar occasions or quite without external occasion shows that even if there has been external influence, it must not be regarded as a necessary presupposition for the appearance of the attack.3

Many authors have since confirmed those clinical observations4-10 and systematic studies, such as the National Institute of Mental Health (NIMH) Collaborative Study on the Psychobiology of Depression, have provided data consistent with the fact that patients with “environment-sensitive” episodes have significantly fewer episodes than those with “autonomous” episodes.11 In the 1980s, Post and Ballenger proposed the kindling model to explain that, like kindled seizures, depressive episodes that are initially triggered by stressful life events begin to occur spontaneously.12 According to Post,

both sensitization to stressors and episode sensitization occur and become encoded at the level of gene expression. In particular, stressors and the biochemical concomitants of the episodes themselves can induce the protooncogene c-fos and related factors, which then affect the expression of transmitters, receptors and neuropeptides that alter responsivity in a longlasting fashion. Thus, both stressors and episodes may leave residual traces and vulnerabilities to further occurrences of affective illness [suggesting] that the biochemical and anatomical substrates underlying the affective disorders evolve over time as a function of recurrences, as does pharmacological responsivity.13

Thus, illness progression appears to involve not only psychological and clinical factors such as increasing treatment refractoriness (hence residual symptoms), cognitive dysfunction, social disability, and secondary comorbidity (eg, addiction), but also epigenetic changes.

A more recent hypothesis is that depression is toxic to cognitive function, as shown by reduced hippocampal volume and enduring memory impairment. Magnetic resonance imaging (MRI), functional MRI (fMRI) and positron emission tomography have all found hippocampal abnormalities in patients with recurrent depressive disorder or with chronic and/or severe depression. Reduction in hippocampal volume has been related to the number, intensity, and duration of depressive episodes and to the number of psychiatric hospitalizations, but has also been observed within a few years of depression onset.14,15 Hippocampal atrophy in recurrent depressive disorder may reflect the role of physiological stress as a pathological factor (hippocampal neurotoxicity by cortisol) mediated by a decrease in brain-derived neuroprotective factor (BDNF).16

As shown by the Pittsburgh Study of Maintenance Therapies in Recurrent Depression, the combination of antidepressant medication and cognitive-behavioral therapy gives the best result in MDE and must be maintained long term to prevent recurrence.17 Even an isolated depressive episode needs treatment in two phases: a curative 6- to 8-week phase and a continuation 4- to 6-month phase. The continuation phase becomes all the more important in treating recurrent depressive disorder, especially after the third recurrence. In addition to this clinical prophylactic intervention, appropriate treatment should aim to prevent or ameliorate both the increases in pathological factors and the erosion of adaptive factors that propel illness exacerbation and treatment resistance. As Post has argued:

This view of the sensitization and cross-sensitization among stressors, [depressive] episodes, and abused substances should lead to a fundamental reconceptualization of the recurrent affective disorders not as benign, isolated episodes of “mental” illness, but as severe, potentially progressive and lethal medical disorders of brain and body that deserve careful lifelong monitoring and treatment.16

_

References

1. Kessler RC, Angemeyer M, Anthony, et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of mental disorders in the World Health Organization’s World Mental Health Survey Initiative. World Psychiatry. 2007;6:168-176.
2. American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV Edition Text Revision (DSM IV TR). Washington DC, USA: APA; 2000.
3. Kraepelin E. Manic-Depressive Insanity and Paranoia. Translated by Barclay RM, edited by Robertson GM. New York, NY: Arno Press; 1976.
4. Stern ES. Acute confusional insanity and delirium. Br J Psychiatry. 1944;90: 761-766.
5. Delay J. Les Dérèglements de l’Humeur. Paris, France: Presses Universitaires de France; 1946.
6. Matussek N. [Neurobiology and depression (in German)]. Med Monatschr. 1966;3:109-112.
7. Angst J. [On the etiology and nosology of endogenous depressive psychoses. A genetic, sociologic and clinical study (in German)]. Monogr Gesamtgeb Neurol Psychiatr. 1966;112:1-118.
8. Perris H. Life events and depression. Part 1. Effect of sex, age and civil status. J Affect Disord. 1984;7:11-24.
9. Perris H. Life events and depression. Part 2. Results in diagnostic subgroups, and in relation to the recurrence of depression. J Affect Disord. 1984;7:25-36.
10. Perris H. Life events and depression. Part 3. Relation to severity of the depressive syndrome. J Affect Disord. 1984;7:37-44.
11. Swann AC, Secunda SK, Stokes PE, et al. Stress, depression and mania: relationship between perceived role of stressful events and clinical biochemical characteristics. Acta Psychiatr Scand. 1990;81:389-397.
12. Post RM, Uhde TW, Putnam FW, Ballenger JC, BerrettiniWH. Kindling and carbamazepine in affective illness. J Nerv Ment Dis. 1982;170:717-731.
13. Post RM. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry. 1992;149:999-1010.
14. Campbell S, Marriott M, Nahmias C, MacQueen GM. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry. 2004;161:598-607.
15. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies. Am J Psychiatry. 2004;161:1957-1966.
16. Post RM. Mechanisms of illness progression in the recurrent affective disorders. Neurotox Res. DOI 10.1007/s12640-010-9182-2. Published online 14 April 2010.
17. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry. 1990;47:1092-1099.

Keywords

: depressive episode; depressive disorder; epidemiology; recurrence; hippocampus

Que nous apprennent les épisodes dépressifs au sujet du trouble dépressif ?






par F. Rouillon, France

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une affection fréquente, à l’origine d’une détresse profonde, d’une charge économique importante (perturbations professionnelles comprenant absentéisme, diminution de la productivité et chômage) et d’un impact financier potentiellement lourd pour la famille et la société. L’âge moyen de survenue se situe entre 25 et 30 ans, mais il peut se déclencher à tout moment. Les complications les plus graves sont le suicide et les autres actes violents, mais les conséquences potentielles sont variées, car il peut aussi bien compliquer la récupération d’une maladie physique que constituer un facteur de risque pour des événements comme un infarctus du myocarde. Le TDM montre une prévalence de 15 % sur l’ensemble de la vie, mais la fréquence des troubles de l’humeur varie fortement à travers le monde, de 3,3 % à 21,4 % dans les 14 pays (six pays en voie de développement et huit pays développés) participant à l’Initiative Mondiale pour une Enquête sur la Santé Mentale (World Mental Health Survey Initiative) de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).1Selon l’Étude sur la Charge Globale des Maladies (Global Burden of Disease Study) (www.globalburden. org/), menée par l’OMS, la BanqueMondiale et plusieurs universités (Harvard,Washington, Johns Hopkins et Queensland), la dépression seule représente plus de 12 % d’années de vie affectées par une incapacité d’une manière générale, et se range au troisième rang dans la charge pathologique globale, qui comporte toutes les maladies somatiques.

La caractéristique définissant un épisode dépressif majeur (EDM), selon le Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux IV, Édition Révisée (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV Edition Text Revision, DSM IV TR), est une période d’au moins deux semaines au cours de laquelle le patient présente soit une humeur déprimée soit une perte d’intérêt ou de plaisir pour pratiquement toutes les activités, et au moins quatre autres symptômes d’une liste en comprenant sept autres (troubles du sommeil, changement de l’appétit ou du poids, agitation ou retard psychomoteur, fatigue, culpabilité, diminution de la capacité de concentration, pensées de mort), qui doivent persister presque tous les jours et pendant la majeure partie de la journée.2 Les symptômes induisent une détresse et des altérations cliniquement significatives, et ne sont pas dus aux effets d’une substance ou d’une affection médicale et ne peuvent pas non plus être expliqués par un deuil. La durée est variable, un épisode non traité durant généralement au moins six mois.

Cette définition immédiate de la dépression est loin de refléter la complexité des troubles dépressifs, en particulier dans leur évolution à long terme, parfois sur toute la durée de la vie. Si quelques personnes ne souffrent que d’un seul EDM et revien- MEDICOGRAPHIA, Volnent complètement à leur niveau de fonctionnement prémorbide (bien que des symptômes résiduels et des troubles sociaux persistent dans 20 à 30 % des cas), plus de 60 % des personnes souffrant de ce type d’épisode en présenteront un autre, jusqu’à ce que leur maladie réponde aux critères d’un trouble dépressif récidivant (défini par la présence d’au moins deux EDM, chacun séparé d’au moins deux mois). Le DSM IV décrit différents types de critères diagnostiques spécifiques (sévérité, caractéristiques mélancoliques ou catatoniques, déclenchement post-partum et schéma saisonnier). L’une de ces caractéristiques concerne l’évolution longitudinale, souvent hétérogène. Le risque d’épisode supplémentaire augmente à chaque nouvel épisode : deux EDM conférant un risque de 70%de survenue d’un troisième, tandis que trois EDMconfèrent un risque de 90 % de survenue d’un quatrième.2 Les nombreux autres facteurs de risque de récidive comprennent : rémission incomplète, âge précoce de déclenchement, sexe féminin, faible niveau socio-économique et socio-éducatif, trouble de la personnalité (névrosisme), comorbidité psychiatrique, événements stressants, soutien social insuffisant, adaptation inadéquate, maladie somatique et origine iatrogène. Cependant, le facteur le plus important reste le nombre d’épisodes antérieurs et la présence de symptômes résiduels. Les comorbidités sont fréquentes dans le TDM(survenant dans deux tiers des cas avec l’Axe I [DSM IV], un tiers avec l’Axe II et environ la moitié avec l’Axe III).2

La dépression a tendance non seulement à récidiver, mais également à évoluer dans la mesure où les crises surviennent après des épisodes de rémission de plus en plus courts, et avec une sévérité et une durée aggravées. Il y a un siècle, en observant ce raccourcissement progressif des intervalles de rémission et la diminution du rôle des facteurs de stress psychosociaux dans les épisodes ultérieurs, Emil Kraepelin écrivait :

Il n’est pas rare que les crises de maladies dépressives ou maniaco-dépressives commencent après la maladie ou le décès de parents proches…. Malgré la disparition de cette cause déclenchante, la crise poursuit un développement indépendant. Par conséquent, l’apparition de crises totalement similaires dans des occasions tout à fait indépendantes ou sans occasion externe montre que, même s’il existe une influence extérieure, elle ne doit pas être considérée comme un présupposé nécessaire à l’apparition de la crise.3

Depuis lors, de nombreux auteurs ont confirmé ces observations cliniques4-10 et des études systématiques, notamment l’Étude de Collaboration sur la Psychobiologie de la Dépression menée par l’Institut National de la Santé Mentale (National Institute of Mental Health [NIMH] Collaborative Study on the Psychobiology of Depression) a permis d’obtenir des données confirmant que les patients montrant des épisodes « en relation avec l’environnement » présentent un nombre significativement inférieur d’épisodes à ceux qui développent des épisodes « autonomes ».11 Dans les années 1980, Post et Ballenger ont proposé un modèle de type « embrasement » pour expliquer que, comme les crises convulsives déclenchées, les épisodes dépressifs initialement provoqués par des événements stressants commencent à survenir spontanément.12 Selon Post,

la sensibilisation aux facteurs de stress et la sensibilisation aux épisodes surviennent et deviennent encodées au niveau de l’expression génique. En particulier, les facteurs de stress et les paramètres biochimiques des épisodes eux-mêmes peuvent induire le proto-oncogène c-fos et des facteurs apparentés, qui affectent ensuite l’expression des transmetteurs, des récepteurs et des neuropeptides, altérant la faculté de réponse à long terme. Par conséquent, les facteurs de stress et les épisodes peuvent laisser des traces résiduelles et une vulnérabilité à la survenue d’autres épisodes de la pathologie affective [suggérant] que les substrats biochimiques et anatomiques sous-jacents aux troubles affectifs évoluent avec le temps en fonction des récidives, comme la réactivité pharmacologique.13

La progression de la maladie semble donc comporter non seulement des facteurs psychologiques et cliniques, notamment des épisodes de plus en plus réfractaires au traitement (laissant par conséquent des symptômes résiduels), un dysfonctionnement cognitif, une incapacité sociale et des comorbidités secondaires (par exemple, accoutumance), mais également des changements épigénétiques.

Une hypothèse plus récente a proposé que la dépression pourrait exercer une activité toxique sur la fonction cognitive, se manifestant par une réduction du volume de l’hippocampe et provoquant des troubles de mémoire persistants. L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM), l’IRM fonctionnelle (IRMf) et la tomographie par émission de positons ont toutes mis en évidence des anomalies de l’hippocampe chez les patients présentant des troubles dépressifs récidivants ou une dépression chronique et/ou sévère. La réduction du volume hippocampique a été liée au nombre, à l’intensité et à la durée des épisodes dépressifs, ainsi qu’au nombre des hospitalisations psychiatriques, mais a également été observée quelques années après le déclenchement d’une dépression.14,15 L’atrophie hippocampique observée dans le trouble dépressif récidivant pourrait refléter le rôle du stress physiologique comme facteur pathologique (neurotoxicité hippocampique du cortisol) assuré par la médiation d’une diminution du facteur neuroprotecteur BDNF (brain-derived neuroprotective factor).16

Comme l’a montré l’Étude de Pittsburgh sur les Traitements d’Entretien dans le Trouble Dépressif Récidivant (Pittsburgh Study of Maintenance Therapies in Recurrent Depression), l’association d’un antidépresseur et d’un traitement cognitivo- comportemental donne les meilleurs résultats dans les EDM, et doit être maintenue à long terme pour prévenir les récidives.17 Même un épisode dépressif isolé doit recevoir un traitement en deux phases : une phase curative de 6 à 8 seÉmaines et une phase de continuation de 4 à 6 mois. La phase de continuation revêt un caractère essentiel dans le traitement du trouble dépressif récidivant, en particulier après la troisième récidive. Outre cette intervention clinique prophylactique, le traitement approprié doit viser à prévenir ou améliorer l’augmentation des facteurs pathologiques et l’érosion des facteurs adaptatifs, qui favorisent l’exacerbation de la maladie et la résistance au traitement. Comme Post l’a indiqué :

Cette appréciation de la sensibilisation et de la sensibilisation croisée entre les facteurs de stress, les épisodes [dépressifs] et les abus de substances doit conduire à une reconceptualisation fondamentale des troubles affectifs récidivants, qui ne doivent plus être considérés comme des épisodes bénins isolés de maladie « mentale », mais comme des troubles médicaux sévères, potentiellement évolutifs et létaux du cerveau et de l’organisme qui méritent une surveillance attentive et un traitement tout au long de la vie.16