Editorial




Karl SWEDBERG, MD, PhD

Department of Emergency and Cardiovascular Medicine
Sahlgrenska Academy
University of Gothenburg
SWEDEN

Importance of heart rate in the management of heart failure


by K. Swedberg, Sweden

Heart rate is an easily assessable biologic parameter. It is a risk factor for future death and cardiovascular events in epidemiologic studies in patients with hypertension as well as in those with established vascular disease.1 Heart rate, together with stroke volume, controls cardiac output and is thus an important regulator of exercise performance. Resting heart rate thus determines oxygen consumption both in the body overall and also in the myocardium. Together with systolic blood pressure, heart rate regulates myocardial oxygen consumption, which can induce myocardial ischemia if the heart rate becomes excessively high.

Resting heart rate also seems to be adjusted by a biologic clock, and the total number of heart beats per minute in mammals seems to be related to body size.2 Elevated heart rate is associated with reduced myocardial function in experimental settings, and there are various pathophysiologic mechanisms for the development of cardiovascular and myocardial dysfunction caused by tachycardia.3

When myocardial function is diminished, as in heart failure with reduced systolic function, myocardium is energetically starved and elevated heart rate has added negative consequences, including progressive mechanical dyssynchrony and reduced inotropy.4 In heart failure with impaired left ventricular systolic function, heart rate becomes even more important, and to some extent crucial. Many years ago, we realized that elevated heart rate might be a major determinant of prognosis in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy (IDCM). The hypothesis was based on clinical observations together with animal experimental findings. Drs Waagstein and Hjalmarson tested these thoughts in practice and found that some patients with IDCM seemed to improve when heart rate was reduced with a β-blocker.5

We expanded on this observation. With our approach, we initiated a β-blocker (first practolol then metoprolol) at a very low dose. We slowly increased the dose, every second or third day in hospitalized patients and every week in ambulatory patients, and carefully monitored dyspnea together with heart rate and blood pressure.

Doses of β-blocker were doubled until either heart rate was reduced to below 70 bpm or symptomatic hypotension occurred. Thus, heart rate was the most important biologic marker we used for dosing. In our reports on the first 28 patients, we speculated on the mechanisms for the improvement of myocardial function.6 At the time, we thought that catecholamine-induced myocardial toxicity was driving myocardial failure and that heart rate was a reflection of this drive.

Further research

Over the next 20 years, several randomized studies followed, and the use of β-blockade became very well documented with marked beneficial effects on mortality and morbidity.With the help of large databases, retrospective analyses were published in order to tease out the importance of heart rate. Wikstrand et al presented an analysis from MERIT-HF (MEtoprolol MR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure), where they compared patients who had tolerated ≥100 mg (mean 76 mg) of metoprolol succinate versus those who had tolerated >100 mg (mean 192 mg).7 The achieved heart rate was the same in both groups, 67 bpm, and even if mortality was higher in the low-dose group, the reduction in mortality was similar irrespective of the dose of β-blocker used. The authors concluded that the results supported the idea of an individualized dose-titration regimen, guided by patients’ tolerability and heart rate response.

Lechat et al studied baseline heart rate and changes in heart rate in the CIBIS II (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II) trial.8 They found that baseline heart rate as well as changes in heart rate were of significant importance for further survival. However, they also found that the benefit of bisoprolol on survival was not influenced by the level of baseline heart rate or by the extent of heart rate reduction. They then concluded that the data clearly indicate that heart rate reduction is not the only mechanism responsible for β-blocker–induced benefit in heart failure.

These retrospective analyses support the hypothesis that heart rate and changes in heart rate are key factors in the management of patients on β-blockers. However, β-blockers have several effects on the cardiovascular system, and the importance of these effects is unclear. Further support for the relationship between changes in heart rate and improved myocardial function and outcome was presented by Flannery et al in a meta-regression analysis of β-blocker trials.9 Thirtyfive trials, which included 22 926 patients with a mean follow- up of 9.6 months, were analyzed to determine all-cause mortality, left ventricular ejection fraction, and heart rate. There was a close relation between all-cause annualized mortality rate and heart rate (adjusted r=0.51, P=0.004), and a strong correlation between change in heart rate and change in left ventricular ejection fraction (adjusted r=0.48, P≤0.001) was also observed. When only trials with >100 patients were included, an even tighter correlation was seen (adjusted r=0.60, P=0.0004).

In a meta-analysis of 23 trials of β-blockers in heart failure where mortality was reported, which included 19 209 patients, McAlister et al presented data on heart rate versus other variables for outcome. In a meta-regression analysis, the degree of heart rate reduction was the only remaining significant variable of prognostic importance.9 For every 5 bpm reduction, the risk of death decreased by 18%. They were also able to analyze low versus high dose in 19 trials, and this variable was not of prognostic importance.

These data are consistent with the findings in the BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) study, where the sinus node inhibitor ivabradine was used. BEAUTIFUL included patients aged 55 years or older with coronary artery disease and left-ventricular ejection fraction of less than 40%.10 The patients were in sinus rhythm and had a resting heart rate of 60 bpm or greater. Analyses of baseline heart rate as a continuous variable showed that, for every increase of 5 bpm, there is an 8% increase in cardiovascular death (P=0.0005), a 16% increase in admission to hospital for heart failure (P<0.0001), a 7% increase in admission to hospital for fatal and nonfatal myocardial infarction (P=0.052), and an 8% increase in coronary revascularization (P=0.034).

In a follow-up publication from SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial), heart rate at baseline was analyzed in relation to various outcomes. SHIFT included patients with chronic heart failure and an ejection fraction ≤35%who were in sinus rhythm and on recommended therapy.11,12 When the placebo group was divided by heartrate quintiles at baseline, the incidence of the primary composite end point and its components was greatest in patients with high heart rates. Patients in the group with the highest heart rate at baseline (≥87 bpm) had more than twice the risk for the primary composite end point than those in the lowest heart rate group (70 to <72 bpm; hazard ratio, 2.34; 95% confidence interval, 1.84 to 2.98; P<0.0001). In the placebo group, analysis with heart rate as a continuous variable showed that for every beat increase in heart rate, the risk of a primary composite end point event increased by 3% (P<0.0001).

Mechanisms

There are several potential mechanisms for improved myocardial function with reduction in heart rate. In the recent paper from SHIFT, Böhm et al suggested that heart rate is directly associated with atherogenesis in disease models. Failing human myocardium has a negative force-frequency association13,14 and is energetically starved.15 They also concluded that previous evidence suggests that heart rate reduction can improve contractility and energy supply, while reducing energy expenditure.16 My personal view is that in myocardium where rate dependency is present, rate-limiting ATP synthesis is also present. When there is more time, ATP synthesis is restored. However, previous studies have not been able to separate the effects of pure heart rate changes from the effects of β-adrenergic signaling modifications.

Summary

Heart rate is an important and easily accessible physiologic variable with prognostic and clinical importance. In chronic heart failure, changes in heart rate are even more important as myocardial performance is compromised. Control of heart rate with a β-blocker is important. Further control of heart rate beyond and above that achieved with a β-blocker provides added value. The potential of ivabradine in this context is therefore interesting and welcome. _

References
1. Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al; Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.
2. Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol. 1997;30: 1104-1106.
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4. Katz AM. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Engl J Med. 1990;322:100-110.
5. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic betaadrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975; 37:1022.
6. Swedberg K, Hjalmarson A,Waagstein F,Wallentin I. Beneficial effects of longtermbeta- blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1980;44:117-133.
7. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al; MERIT-HF Investigators. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol. 2002;40:491-498.
8. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001;103:1428-1433.
9. Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B, Krum H. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers. Am J Cardiol. 2008;101:865-869.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-821.
11. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885.
12. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al; SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-894.
13. Mulieri LA, Hasenfuss G, Leavitt B, Allen PD, Alpert NR. Altered myocardial force-frequency relation in human heart failure. Circulation. 1992;85:1743-1750.
14. Hasenfuss G, Reinecke H, Studer R, et al. Relation between myocardial function and expression of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in failing and nonfailing human myocardium. Circ Res. 1994;75:434-442.
15. Conway MA, Allis J, Ouwerkerk R, Niioka T, Rajagopalan B, Radda GK. Detection of low phosphocreatine to ATP ratio in failing hypertrophied human myocardium by 31P magnetic resonance spectroscopy. Lancet. 1991;338:973- 976.
16. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240.

Keywords: heart rate; heart failure; management

Importance de la fréquence cardiaque dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque


par K. Swedberg, Suède

La fréquence cardiaque est un paramètre biologique facilement mesurable. Elle constitue un facteur de risque de mortalité et d’événements cardio-vasculaires dans les études épidémiologiques effectuées chez des patients hypertendus, ou atteints de maladies vasculaires établies1. La fréquence cardiaque, avec le débit systolique, contrôle le débit cardiaque, et constitue par conséquent un régulateur important des performances à l’effort. La fréquence cardiaque au repos détermine la consommation d’oxygène dans l’organisme en général ainsi que dans le myocarde. Avec la pression artérielle systolique, la fréquence cardiaque régule la consommation myocardique d’oxygène, ce qui peut induire une ischémie myocardique si la fréquence cardiaque devient excessivement élevée.

La fréquence cardiaque au repos semble également s’ajuster à l’horloge biologique, et le nombre total de battements cardiaques par minute chez les mammifères semble être lié à la taille du corps2. L’augmentation de la fréquence cardiaque est associée à une réduction de la fonction myocardique dans des conditions expérimentales, et un certain nombre de mécanismes physiopathologiques interviennent dans le développement d’un dysfonctionnement cardio-vasculaire et myocardique provoqué par une tachycardie3.

Lorsque la fonction myocardique diminue, comme dans l’insuffisance cardiaque avec réduction de la fonction systolique, le myocarde a besoin d’importantes quantités d’énergie et l’augmentation de la fréquence cardiaque a des conséquences négatives supplémentaires, notamment une dyssynchronie mécanique progressive et une réduction de l’inotropisme4. Dans l’insuffisance cardiaque avec altération de la fonction systolique ventriculaire gauche, la fréquence cardiaque devient encore plus importante, et dans une certaine mesure cruciale. Il y a de nombreuses années, nous nous sommes rendu compte que l’augmentation de la fréquence cardiaque pouvait constituer un déterminant majeur du pronostic chez les patients atteints de cardiomyopathie idiopathique dilatée (CMID). L’hypothèse reposait sur des observations cliniques ainsi que sur des expérimentations chez l’animal. Les docteurs Waagstein et Hjalmarson ont testé ces suppositions et ont constaté que l’état de santé de certains patients atteints de CMID semblait s’améliorer lorsque la fréquence cardiaque était réduite à l’aide d’un bêtabloquant5.

Nous avons prolongé cette observation. Avec notre approche, nous avons commencé un traitement par un bêtabloquant (d’abord le practolol puis le métoprolol) à une dose très faible. Nous avons lentement augmenté la dose, tous les deux ou trois jours chez des patients hospitalisés, et toutes les semaines chez des pa-tients ambulatoires, et nous avons étroitement surveillé la dyspnée ainsi que la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Les posologies du bêtabloquant ont été doublées jusqu’à ce que la fréquence cardiaque soit réduite au-dessous de 70 bpm ou qu’une hypotension symptomatique survienne. La fréquence cardiaque a été le marqueur biologique le plus important que nous avons utilisé pour la posologie. Dans nos comptes rendus sur les 28 premiers patients, nous avons émis des hypothèses sur certains mécanismes entraînant l’amélioration de la fonction myocardique6. À cette époque, nous pensions que la toxicité myocardique induite par les catécholamines était le moteur de l’insuffisance myocardique, et que la fréquence cardiaque était le reflet de son action.

Recherches complémentaires

Au cours des 20 années suivantes, plusieurs études randomisées ont été réalisées, et l’utilisation des bêtabloquants a fait l’objet d’une abondante documentation concernant ses effets bénéfiques marqués sur la mortalité et la morbidité. Avec l’aide de larges bases de données, des analyses rétrospectives ont été publiées afin d’explorer l’importance de la fréquence cardiaque. Wikstrand et coll. ont présenté une analyse de l’étude MERIT-HF (MEtoprolol MR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure, Étude interventionnelle randomisée avec le métoprolol à libération modifiée/prolongée dans l’insuffisance cardiaque congestive), où ils comparaient les patients ayant toléré ≤ 100 mg (en moyenne 76 mg) de succinate de métoprolol par rapport à ceux ayant toléré > 100 mg (en moyenne 192 mg)7. La fréquence cardiaque obtenue a été la même dans les deux groupes, 67 bpm, et même si la mortalité a été supérieure dans le groupe de la dose faible, la réduction de la mortalité a été identique quelle que soit la dose de bêtabloquant utilisée. Les auteurs ont conclu que les résultats confirmaient l’idée d’un schéma individualisé d’ajustement posologique, guidé par la tolérance des patients et la réponse au niveau de la fréquence cardiaque.

Lechat et coll. ont étudié la fréquence cardiaque initiale et les changements de la fréquence cardiaque au cours de l’étude CIBIS II (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II, Étude sur le bisoprolol dans l’insuffisance cardiaque II)8. Ils ont observé que la fréquence cardiaque initiale ainsi que les changements de la fréquence cardiaque revêtaient une importance significative pour la survie ultérieure. Cependant, ils ont également constaté que le bénéfice du bisoprolol sur la survie n’était pas influencé par le niveau de la fréquence cardiaque initiale ou par l’ampleur de la réduction de la fréquence cardiaque. Ils ont par conséquent conclu que les données indiquaient clairement que la réduction de la fréquence cardiaque n’était pas le seul mécanisme responsable du bénéfice induit par les bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque.

Ces analyses rétrospectives confirment l’hypothèse selon laquelle la fréquence cardiaque et ses changements sont des facteurs essentiels dans la prise en charge des patients sous bêtabloquants. Cependant, les bêtabloquants ont plusieurs effets sur le système cardio-vasculaire, et l’importance de ces effets n’a pas été clairement établie. Une confirmation du lien de cause à effet entre les changements de la fréquence cardiaque et l’amélioration de la fonction et de l’évolution du myocarde a été présentée par Flannery et coll. dans une analyse de méta-régression des études sur les bêtabloquants9. Trente-cinq études, qui ont inclus 22 926 patients avec un suivi moyen de 9,6 mois, ont été analysées afin de déterminer la mortalité de toute cause, la fraction d’éjection ventriculaire gauche et la fréquence cardiaque.

Il a été observé une relation étroite entre le taux de mortalité de toute cause annualisé et la fréquence cardiaque (r ajusté = 0,51 ; p = 0,004), et une forte corrélation entre le changement de la fréquence cardiaque et le changement de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (r ajusté = 0,48 ; p ≤ 0,001) a également été observée. Lorsque seules les études comprenant plus de 100 patients ont été incluses, une corrélation encore plus étroite a été constatée (r ajusté = 0,60 ; p = 0,0004).

Dans une méta-analyse de 23 études ayant inclus 19 209 patients menées sur les bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque, dans lesquelles la mortalité a été rapportée, McAlister et coll. ont présenté des données sur la fréquence cardiaque par rapport à d’autres variables sur les résultats cliniques. Dans une analyse de méta-régression, le degré de réduction de la fréquence cardiaque a été le seul paramètre significatif restant qui présentait une importance pronostique9. Pour chaque réduction de 5 bpm, le risque de mortalité a diminué de 18 %. Les auteurs ont également été en mesure d’analyser les doses faibles par rapport aux doses élevées dans 19 études, mais cette variable n’a pas montré d’importance pronostique.

Ces données concordent avec les résultats de l’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction, Évaluation de la morbidité et de la mortalité avec l’ivabradine, un inhibiteur du courant If, chez des patients atteints de coronaropathie et de dysfonctionnement ventriculaire gauche), dans laquelle un inhibiteur du noeud sinusal, l’ivabradine, a été utilisé. L’étude BEAUTIFUL a inclus des patients âgés de 55 ans et plus atteints de coronaropathie dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche était inférieure à 40 %10. Les patients présentaient un rythme sinusal et une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm ou plus. Les analyses de la fréquence cardiaque initiale considérée comme variable continue ont montré que, pour chaque augmentation de 5 bpm, la mortalité cardio-vasculaire augmentait de 8 % (p = 0,0005), les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 16 % (p < 0,0001), les hospitalisations pour infarctus du myocarde fatal et non fatal de 7 % (p = 0,052), et les revascularisations coronaires de 8 % (p = 0,034). Dans une publication de suivi de l’étude SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial, Étude sur le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique par l’ivabradine, un inhibiteur du courant If ), la fréquence cardiaque initiale a été analysée en relation avec différents critères d’évaluation. L’étude SHIFT a inclus des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique dont la fraction d’éjection était ≤ 35 %, présentant un rythme sinusal et recevant le traitement recommandé11,12. Lorsque le groupe placebo a été divisé par quintiles de fréquence cardiaque à l’inclusion, l’incidence du critère composite principal et de ses différents composants a été supérieure chez les patients présentant les fréquences cardiaques élevées. Les patients du groupe présentant la fréquence cardiaque maximale à l’inclusion (≥_ 87 bpm) ont plus que doublé le risque du critère composite principal par rapport à ceux appartenant au groupe de la fréquence cardiaque la plus faible (70 à < 72 bpm ; risque relatif : 2,34 ; intervalle de confiance 95 % : 1,84 à 2,98 ; p < 0,0001). Dans le groupe placebo, l’analyse utilisant la fréquence cardiaque comme variable continue a montré que pour chaque augmentation d’un battement de la fréquence cardiaque, le risque d’un événement correspondant au critère composite principal augmentait de 3 % (p < 0,0001).

Mécanismes

Plusieurs mécanismes potentiels peuvent être évoqués pour l’amélioration de la fonction myocardique par la réduction de la fréquence cardiaque. Dans le récent article de l’étude SHIFT, Böhm et coll. ont suggéré que la fréquence cardiaque était directement associée à l’athérogenèse dans des modèles pathologiques. Le myocarde humain déficient montre une association négative entre force et fréquence13,14 et présente d’importants besoins énergétiques15. Les auteurs ont également conclu que des preuves antérieures suggéraient qu’une réduction de la fréquence cardiaque pouvait améliorer la contractilité et l’apport énergétique, tout en réduisant les dépenses énergétiques16.

Mon avis personnel est que dans le myocarde présentant une dépendance par rapport à la fréquence, une synthèse d’ATP limitant la fréquence est également présente. Avec plus de temps, la synthèse d’ATP est rétablie. Cependant, des études antérieures n’ont pas été en mesure de séparer les effets des seuls changements de la fréquence cardiaque des effets des modifications de la signalisation bêta-adrénergique.

Résumé

La fréquence cardiaque est un paramètre physiologique important et facilement accessible présentant une importance pronostique et clinique. Dans l’insuffisance cardiaque chronique, les changements de la fréquence cardiaque sont même plus importants, car les performances myocardiques sont altérées. Le contrôle de la fréquence cardiaque par un bêtabloquant est important. Un contrôle supplémentaire de la fréquence cardiaque au-delà de celle obtenue par un bêtabloquant apporte une valeur supplémentaire. Les caractéristiques de l’ivabradine dans ce contexte sont par conséquent intéressantes et bienvenues. _