Arterial hypertension: new stakes for the new century




Christian DELLES, MD,


Anna F. DOMINICZAK, MD
BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre
Institute of Cardiovascular and Medical Sciences
University of Glasgow – Glasgow, UK

Arterial hypertension: new stakes for the new century


by C. Delles and A. F. Dominiczak, United Kingdom

Cardiovascular diseases are a leading cause of mortality and morbidity worldwide, and hypertension remains one of the most important risk factors for them.1 For no other cardiovascular risk factor have we seen as many treatment choices emerge as for hypertension. This reflects the importance of the clinical problem, and even more, it demonstrates that treatment of hypertension remains difficult. In fact, the percentage of patients with hypertension whose blood pressure is controlled to target remains low across all nationalities, and the number of premature deaths and individuals with disabilities due to hypertension is enormous, as are the resulting financial implications.1-4

Despite substantial progress over the last few decades, many of the fundamental pathophysiological and clinical challenges of hypertension persist. In these early years of the 21st century, we are still confronted with problems and concepts that were defined in the second half of the preceding century, although our tools to tackle the worldwide epidemic of hypertension have evolved rapidly. The present issue of Medicographia will critically review and dissect the most urgent aspects of hypertension and related cardiovascular diseases, and the timing for this could not be any better. Here we take the opportunity to highlight some of the most urgent tasks for hypertension research in the coming years, and put them into an historical and global context.

Hypertension is a key risk factor for cardiovascular diseases

It was not until the second half of the 20th century that the authors of the Framingham Heart Study recognized high blood pressure as an eminent cardiovascular risk factor.5 It took another 10 years to robustly demonstrate that treatment of hypertension leads to significant reductions in cardiovascular events. The first Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents in 1967 included men with diastolic blood pressure of 115 mm Hg to 129 mm Hg.6 The treatment, comprising hydrochlorothiazide, reserpine, and hydralazine hydrochloride, caused a remarkable average blood pressure reduction of 43/30 mm Hg in the active treatment arm. After only 11 months of follow-up, there were 21 fatal or morbid events in the placebo arm as opposed to 1 event in the active treatment arm; a reason to stop the study prematurely.

A second larger, longer-term Veterans Administration Cooperative Study in patients with milder hypertension impressively confirmed that blood pressure–lowering therapy reduced the incidence of stroke and congestive heart failure.7 In parallel, other cardiovascular risk factors were discovered, including hypercholesterolemia, obesity, and smoking.5,8 While hypertension remains the most important modifiable risk factor for stroke and heart failure, it has been recognized that cardiovascular risk in general is determined by the combined action of several risk factors. The 2003 European Society of Hypertension (ESH)/European Society of Cardiology (ESC) guidelines for diagnosis and treatment of hypertension introduced this concept specifically into the management strategy for patients with hypertension.9 The novel idea was that decisions about hypertension therapy should not be based solely on blood pressure, but also on the presence or absence of other risk factors. A much more holistic view of cardiovascular risk has developed since then, with hypertension being one risk factor among others, and this view has found its way into national and international guidelines.10-13

As a consequence of this development, it has become clear that there is no fixed threshold of blood pressure beyond which treatment is required. More recently, it has been proposed that blood pressure is a quantitative cardiovascular risk factor, and concepts such as “high normal blood pressure” and “prehypertension” have been introduced to highlight the fact that even within a “normal” range, those individuals with lower blood pressure have lower cardiovascular risk and lower risk of progression to hypertension.10,11 The 2007 notion of Messerli,Williams, and Ritz14 that “the time has come to abandon the hypertension/normotension dichotomy and to focus on global risk reduction” clearly sets the scene for hypertension management in the 21st century.15

Treatment of high blood pressure

In the early 20th century, blood pressure treatment was based on surgical and chemical sympathectomy and a range of pharmaceutical agents with profound side effect profiles that rendered them impractical for widespread clinical use. Better understanding of the pathophysiology of hypertension, including vasoconstriction, vascular remodeling, myocardial function, and renal salt and water handling, led to the development of new antihypertensive principles and agents during the second half of the last century. We have witnessed the introduction of diuretics, β-blockers, calcium channel blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors into the management of hypertension.16-21

Despite the myriad of treatment options, a number of questions remain unanswered: the optimal target blood pressure for patients with different comorbidities including diabetes and renal disease, the choice of an “ideal” antihypertensive agent for individual patients, and the role of nonpharmacological interventions; all of these still have to be refined. It is evident that in the majority of patients, monotherapy will not reduce blood pressure to target. An important controversy that has to be resolved is whether combination therapy should be initiated early by combining low doses of two or more agents, or later by titrating each agent to its maximum dose before adding another agent. It is almost embarrassing to see that although combination therapy was studied very early in the development of the first mainstream antihypertensive agents half a century ago,16,22 we still have not reached a consensus regarding its optimal use.23

Hypertension is a global health problem

It has taken much longer, however, to recognize that hypertension and cardiovascular diseases are also important health problems in developing countries. In fact, the major burden of cardiovascular diseases worldwide—both from the individual medical point of view and from the financial point of view—is currently seen in the less developed countries.1-4 The modification of risk prediction charts—originally developed for use in industrialized countries—to make them suitable for use in countries with limited resources, is an important achievement of the International Society of Hypertension and the World Health Organization.24 Nevertheless, many aspects of the management of hypertension and associated cardiovascular diseases remain unknown of in developing countries.

Existing data indicate, however, that the prevalence of hypertension in developing countries is not hugely different from that in industrialized countries, and that lifestyle changes and urbanization are further aggravating the problem.25,26 A number of recommendations for addressing hypertension in the developing world have recently been made by Mittal and Singh, including early detection and primary prevention, education and training of general physicians, increasing the availability of and adherence to antihypertensive treatment, and researching the racial differences in the effectiveness of antihypertensive therapies in developing countries.25 With the exception of availability of antihypertensive treatment, all of the aforementioned action points are also relevant for developed countries.

Assessment of blood pressure and target organ damage

The principles of blood pressure measurement in the 21st century are not much different from those introduced by Korotkoff in 1905.27 However, we have seen substantial developments in the methodology, with ambulatory blood pressure monitoring, home blood pressure monitoring, and telemedicine being used more and more in clinical practice.11,13

Other areas have also seen major progress. Our ability to noninvasively assess cardiac and vascular structure and function using echocardiography, flow-mediated dilation, pulse wave analysis, pulse wave velocity, and assessment of carotid/intima media thickness can provide us with a very detailed snapshot of early and subclinical target organ damage.11 In line with the concept of a cardiovascular continuum,28 these early stages of cardiovascular diseases will normally progress, but they also offer an option to intervene early and in a targeted fashion.

Assessment of organ damage is part of the routine workup of hypertensive patients, but most guidelines focus on investigations for established markers of organ damage, including serum creatinine concentration, direct fundoscopy, and electrocardiography. The degree to which more detailed cardiovascular phenotyping, other emerging biomarkers, and new concepts such as that of a biological vascular age and early vascular aging29 will improve risk stratification and guide therapy is as yet unclear, but will form part of our agenda for the coming years.13,30

Table
Table. Hypertension targets for the next decade.

New stakes for the new century and targets for the next decade

It is remarkable that despite enormous progress over the last 50 years, some of the most salient problems in hypertension remain key issues for the coming decades; these range from pathophysiological aspects of hypertension, to management of patients with hypertension in clinical practice.

Recent years have seen exciting developments, particularly in the area of genetics with the identification of robust candidate genes from genome-wide association studies,31-34 and targeted candidate gene studies involving novel techniques such as re-sequencing of coding and noncoding regions to unravel rare genetic variants.35 Determination of how these findings will translate into clinical practice remains one of the major challenges for the next few years. Other equally important recent discoveries derive from clinical studies and the identification of new risk factors for hypertension and cardiovascular diseases, including reduced sleep duration,36 sleep apnea,37 and blood pressure variability.38,39 Again, these new findings require translation into clinical practice. Evidence that it is possible to develop new treatments based on pathophysiological principles is provided by technological advances in carotid sinus stimulation and renal denervation.40,41 With regard to the latter, it appears that almost a century after Irvin Page’s description in 1935 of a substance released from the carotid sinus that leads to blood pressure reduction,42 and Fritz Bruening’s first surgical sympathectomy for hypertension in 1927,43 better tolerated and widely applicable tools have now become available. Experience with these novel techniques is, however, still limited to extreme cases of resistant hypertension, and it is debatable as to whether use of these invasive procedures will be applicable to mild and moderate hypertension.

It is an ambitious task to identify goals for a whole century. We are much more confident in setting a few targets for the next decade, and these targets are highlighted in the Table. Hypertension and associated cardiovascular diseases remain major causes of morbidity and mortality worldwide, and patients have a right to see clear answers and major progress very soon. We are confident that this issue of Medicographia will not only provide an overview of current concepts, but will also outline a clear program for future research and its translation, to the benefit of patients worldwide.

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Acknowledgments. Work in our laboratory is funded by the British Heart Foundation Special Programme Grant SP/08/005/25115 and the European Union’s Seventh Framework Programme projects EURATRANS and EU-MASCARA.

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Keywords: arterial hypertension; blood pressure; cardiovascular disease; challenge; risk factor; treatment

Hypertension artérielle : nouveaux enjeux pour le nouveau siècle


par C. Delles et A. F. Dominiczak, Royaume-Uni

Les maladies cardio-vasculaires sont une des principales causes mondiales de mortalité et de morbidité, l’hypertension restant l’un des facteurs de risque les plus importants pour ces pathologies1. Aucun autre facteur de risque cardio- vasculaire n’a engendré autant d’options thérapeutiques que l’hypertension, ce qui souligne l’importance du problème clinique et, en plus, démontre que le traitement de l’hypertension reste difficile. De fait, le pourcentage de patients hypertendus traités dont la pression artérielle est abaissée jusqu’aux valeurs cibles reste faible, toutes origines géographiques confondues, et le nombre de décès prématurés et de personnes souffrant d’invalidités dues à l’hypertension reste énorme, comme le sont également les implications financières qui en découlent1-4.

Malgré les progrès importants réalisés au cours des dernières décennies, il persiste un grand nombre de défis physiopathologiques et cliniques fondamentaux concernant l’hypertension. En ce XXIe siècle débutant, nous sommes toujours confrontés à des problèmes et à des concepts définis au cours de la deuxième moitié du siècle précédent, même si nos outils pour affronter l’épidémie mondiale d’hypertension ont connu une évolution rapide. Ce numéro de Medicographia examine de façon critique et minutieuse les aspects les plus urgents de l’hypertension et des maladies cardio-vasculaires qui y sont liées, et le moment ne pouvait pas être mieux choisi. Nous mettront l’accent sur les objectifs les plus prioritaires des années à venir en ce qui concerne la recherche sur l’hypertension afin de les replacer dans un contexte historique et global.

L’hypertension est un facteur de risque clé pour les maladies cardio-vasculaires

Ce n’est qu’à partir de la seconde moitié du XXe siècle que les auteurs de l’étude de Framingham (Framingham Heart Study) ont reconnu qu’une pression artérielle élevée constituait un facteur de risque cardio-vasculaire important5. Il fallut encore 10 ans pour démontrer de façon solide que le traitement de l’hypertension conduisait à une réduction significative des événements cardio-vasculaires. La première étude, en 1967, la Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents, avait inclus des sujets de sexe masculin ayant une pression artérielle diastolique comprise entre 115 mmHg et 129 mmHg6. Le traitement, à base d’hydrochlorothiazide, de réserpine et de chlorhydrate d’hydralazine, permit une remarquable réduction de la pression artérielle moyenne de 43/30 mmHg dans le bras de traitement actif. Après seulement 11 mois de suivi, 21 événements fatals ou morbides étaient constatés dans le bras placebo contre 1 seul dans le bras du traitement actif. Ceci entraîna l’arrêt prématuré de l’étude.

Une seconde étude à plus grande échelle et à plus long terme, la Veterans Administration Cooperative Study, chez des patients ayant une hypertension moins importante, confirma de façon probante que l’abaissement de la pression artérielle réduisait l’incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de l’insuffisance cardiaque7.

En parallèle, d’autres facteurs de risque cardio-vasculaires furent découverts, comme l’hypercholestérolémie, l’obésité et le tabagisme5-8. Tandis que l’hypertension reste le facteur de risque modifiable le plus important pour les AVC et l’insuffisance cardiaque, il a été reconnu que le risque cardio-vasculaire dans son ensemble est déterminé par l’association de plusieurs facteurs de risque. Les recommandations de 2003 de l’European Society of Hypertension (ESH)/European Society of Cardiology (ESC) pour le diagnostic et le traitement de l’hypertension introduisirent ce concept de façon spécifique dans la stratégie de prise en charge des patients hypertendus9. La nouveauté était que les décisions au sujet du traitement antihypertenseur ne devaient pas être basées seulement sur la pression artérielle, mais également prendre en compte la présence ou l’absence d’autres facteurs de risque. Depuis lors, le risque cardio-vasculaire a été appréhendé de façon beaucoup plus globale, l’hypertension étant considéré comme un facteur de risque parmi d’autres, et ce point de vue a été répercuté dans les recommandations internationales10-13.

Tout ceci contribua à rendre manifeste le fait qu’il n’existe pas de seuil fixe de pression artérielle au-delà duquel il faut traiter. Plus récemment, il a été proposé que la pression artérielle est un facteur de risque cardio-vasculaire quantitatif, et des concepts comme « pression artérielle normale élevée » et « préhypertension » ont été forgés pour faire comprendre que même à l’intérieur de la fourchette des valeurs « normales », les personnes dont la pression artérielle est plus basse ont un risque cardio-vasculaire plus faible et un risque de progression vers l’hypertension moins important10,11. L’idée datant de 2007 de Messerli, Williams et Ritz14 stipulant « qu’il est temps d’abandonner la dichotomie hypertension/normotension et de se concentrer sur la réduction du risque global » représente ainsi véritablement le point de départ du renouveau de la prise en charge de l’hypertension au XXIe siècle15.

Traitement d’une pression artérielle élevée

Au début du XXe siècle, le traitement de l’hypertension était basé sur la sympathectomie chirurgicale et chimique avec un éventail de produits pharmaceutiques aux effets secondaires importants qui les rendaient impropres à un usage clinique à grande échelle. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’hypertension, et donc aussi de la vasoconstriction, du remodelage vasculaire, de la fonction myocardique et du métabolisme hydrosodé rénal, a conduit, au cours de la seconde moitié du siècle dernier, au développement de nouveaux agents antihypertenseurs. Nous avons ainsi assisté à l’introduction des diurétiques, des β-bloquants, des antagonistes calciques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pour la prise en charge de l’hypertension16-21.

Malgré les innombrables options de traitement, il reste encore un certain nombre de questions sans réponse : (1) Quelle est la pression artérielle cible optimale pour les patients présentant des comorbidités à type de diabète ou de néphropathie ? (2) Comment déterminer le traitement antihypertenseur « idéal » pour chaque patient ? et (3) Quelle est la place des interventions non pharmacologiques ? Il est évident que chez la majorité des patients, une monothérapie ne parviendra pas à abaisser la pression artérielle jusqu’aux valeurs souhaitées. Il reste à résoudre une importante controverse : faut-il commencer très tôt un traitement associant de faibles doses de 2 produits ou plus, ou plus tard en augmentant chaque produit à sa dose maximale avant d’ajouter une autre molécule. Il est presque gênant de constater que bien que le principe des associations thérapeutiques ait été étudié très tôt au cours du développement des premiers antihypertenseurs majeurs il y a un demi siècle16,22, nous n’avons toujours pas atteint de consensus quant à son utilisation optimale23.

L’hypertension est un problème de santé global

Cela a pris encore plus longtemps pour reconnaître que l’hypertension et les maladies cardio-vasculaires étaient aussi des problèmes de santé importants dans les pays en voie de développement. En fait, au plan mondial, la part la plus importante du fardeau des maladies cardio-vasculaires (à la fois du point de vue médical individuel et du point de vue financier) est actuellement supportée par les pays les moins développés1- 4. L’adaptation des diagrammes de prédiction du risque cardiovasculaire (établis initialement pour utilisation dans les pays industrialisés), pour qu’ils puissent être utilisés dans des pays aux ressources limitées, a représenté une entreprise majeure pour la Société Internationale d’Hypertension (International Society of Hypertension) et l’Organisation Mondiale de la Santé24. Néanmoins, de nombreux aspects de la prise en charge de l’hypertension et des maladies cardio-vasculaires associées restent inconnus dans les pays en voie de développement.

Les données disponibles indiquent cependant que la prévalence de l’hypertension dans les pays en voie de développement n’est pas fondamentalement différente de celle des pays industrialisés, et que ce problème est aggravé par les changements de style de vie et l’urbanisation25,26. Mittal et Singh ont récemment formulé un certain nombre de recommandations concernant la prise en charge de l’hypertension dans les pays en voie de développement, comme la détection précoce et la prévention primaire, l’éducation et la formation des généralistes, l’amélioration de l’accès aux médicaments antihypertenseurs, la meilleure adhésion des patients au traitement et la recherche sur les différences raciales dans l’efficacité destraitements antihypertenseurs25. À l’exception de l’accès au traitement antihypertenseur, tous les points susmentionnés sont aussi pertinents pour les pays industrialisés.

Évaluation de la pression artérielle et des lésions des organes cibles

Les principes de la mesure de la pression artérielle au XXIe siècle ne diffèrent pas énormément de ceux introduits par Korotkoff en 190527. Il y a eu cependant des avancées considérables sur le plan méthodologique, avec un recours de plus en plus large en pratique clinique de la mesure de la pression artérielle ambulatoire, de l’automesure de la pression artérielle et de la télémédecine11,13.

Des progrès majeurs ont également été faits dans d’autres domaines. Ainsi l’évaluation non invasive des structures et fonctions cardiaques et vasculaires utilisant l’échocardiographie, la vasodilatation médiée par le flux, l’analyse de l’onde de pouls, la vitesse de l’onde de pouls et l’évaluation de l’épaisseur médiale du rapport carotide/intima permet d’obtenir un instantané très détaillé des lésions précoces et infracliniques des organes cibles11. Conformément au concept de continuum cardio-vasculaire28, ces stades précoces des maladies cardio-vasculaires sont certes appelés à s’aggraver, mais représentent également une opportunité d’intervenir précocement et de façon ciblée.

L’évaluation des lésions des organes cibles fait partie de la prise en charge de routine des patients hypertendus, mais la plupart des recommandations se concentrent sur la recherche des marqueurs des lésions des organes cibles, comme la mesure de la créatinine sérique, l’examen du fond d’oeil direct et l’électrocardiographie. Il est encore difficile de dire jusqu’à quel point un phénotypage cardio-vasculaire plus détaillé, d’autres biomarqueurs émergents et de nouveaux concepts comme celui d’un âge vasculaire biologique et d’un vieillissement vasculaire précoce29 pourraient améliorer la stratification du risque et l’orientation du traitement, mais ces aspects feront partie de nos priorités dans les années à venir13,30.

Nouveaux enjeux pour le nouveau siècle et objectifs pour les dix ans à venir

Il est frappant que malgré les progrès énormes de ces 50 dernières années, certains des problèmes les plus fondamentaux de l’hypertension sont justement ceux qui vont tenir le devant de la scène au cours des dix prochaines années, depuis les aspects physiopathologiques de l’hypertension jusqu’à la prise en charge des patients hypertendus en pratique clinique.

Les dernières années ont connu des développements remarquables, en particulier en génétique avec l’identification de gènes candidats robustes dans des études d’association du génome entier31-34, et dans des études de gènes candidats ciblés impliquant de nouvelles techniques comme le reséquençage des régions codantes ou non codantes pour élucider des variants génétiques rares35. Comment ces résultats se traduiront dans la pratique clinique reste l’un des défis majeurs des prochaines années. D’autres découvertes récentes tout aussi importantes sont issues des études cliniques et de l’identification de nouveaux facteurs de risque d’hypertension et de maladies cardio-vasculaires, comme la diminution de la durée du sommeil36, les apnées du sommeil37 et la variabilité de la pression artérielle38,39. Ces nouvelles découvertes attendent elles aussi leur traduction en pratique clinique.


Tableau. Objectifs pour l’hypertension dans les 10 ans à venir.

Des avancées technologiques dans la stimulation du sinus carotidien et la dénervation rénale40,41 fournissent la preuve qu’il est possible de développer de nouveaux traitements basés sur des principes physiopathologiques. En ce qui concerne ces avancées, il semble que presque un siècle après la description de Irvin Page en 1935 d’une libération de substance du sinus carotidien conduisant à la réduction de la pression artérielle42, et de la première sympathectomie chirurgicale de Fritz Bruening pour l’hypertension en 1927sup>43, nous disposions enfin d’outils mieux tolérés et facilement utilisables. Ces nouvelles techniques invasives sont cependant réservées à des cas extrêmesd’hypertension résistante et il estdouteuxqu’elles puissent un jour être utilisées dans les hypertensions légères à modérées. Identifier des objectifs pour un siècle entier est une tâche ambitieuse. Nous sommes sur un terrain beaucoup plus sûr en fixant quelques objectifs pour les 10 prochaines années. Ces objectifs sont présentés dans le Tableau (page 9). L’hypertension et les maladies cardio-vasculaires associées restent une des causes mondiales principales de morbidité et de mortalité, et les patients sont en droit d’espérer des réponses claires et des progrès majeurs dans un avenir très proche. Nous sommes confiants que ce numéro de Medicographia ne passera pas seulement en revue les concepts actuels, mais permettra également de se faire une idée sur le programme que se fixe la recherche future et quels bénéfices en attendre pour les patients du monde entier.

_ Remerciements. Les travaux effectués par notre laboratoire sont financés par la British Heart Foundation Special Programme Grant SP/08/005/ 25115 et les projets EURATRANS et EU-MASCARA du 7e Programme Cadre de l’Union Européenne.