Pierre J. MEUNIER, MD,
Emeritus Professor, Lyon I
University, Honorary Head of Bone and Joint Department
Lyon Hospitals – FRANCE

Fifty years of discoveries
in osteoporosis

by P. J . Meunier, France

The continuous increase in life expectancy during the last five decades for females and males in developed countries—about 12 years—has made osteoporosis a major health issue. The age-related increase in fracture risk has had significant medical and economic consequences. These observations and the pessimistic predictions of the epidemiologists could lead us to consider fragility fractures of spine, hip, humerus, or wrist as an inevitable price to pay for a longer life.

Fortunately, this pessimism is unjustified because the last 50 years have seen major advances in the diagnosis of osteoporosis, now defined in terms of fracture risk factors that can be detected before a fracture occurs. The first fracture is an irreversible event that also heralds subsequent fractures.

Major advances have also been accomplished in understanding normal bone remodeling, the cellular mechanisms of postmenopausal and age-related bone loss, the pathophysiology of most forms of fragile bone disease, and in the discovery of the mechanisms of action of several new drugs offering effective prevention and treatment of fragility fractures.

Bone densitometry provides an accurate and reproducible measure of bone mineral density (BMD) with minimal radiation exposure. It became established in the early 1990s as a tool for diagnosing prefracture osteoporosis. In 1992, a working group of theWorld Health Organization (WHO) proposed diagnosing osteoporosis in women on the basis of a BMD 2.5 or more standard deviations below the mean values of a young reference population (T-score below 2.5 sd).1 More recently, in 2010, the WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) was shown to be more accurate than BMD alone in predicting 10-year fragility fracture risk: in addition to BMD, the FRAX tool incorporates age, sex, body mass index, long-term steroid use, smoking, alcoholism, any fracture after 50 years, and history of parental hip fracture.2

There have been parallel improvements in understanding the cellular events responsible for age-related bone loss, bone disease histopathogenesis, and the long-term effects of new osteotropic agents. These developments include the discovery of the intermediary level of bone organization, new methods of preparing undercalcified bone sections, quantitative and dynamic evaluation of bone formation using in vivo prebiopsy tetracycline double labeling, measurement of microstructure and mineralization parameters on bone biopsy microradiographs, and overall improvement in the range of bone quality assessment parameters.

In 1964, using rib cortical bone sections, Harold Frost showed that the human adult skeleton is in a dynamic state, being continually broken down and reformed by the coordinated activities of osteoclasts and osteoblasts on trabecular surfaces and the Haversian systems of cortical compact bone.3,4 This turnover, or remodeling, occurs in focal and discrete packets, or bone multicellular units (BMU), throughout the adult skeleton. The remodeling of each BMU takes a finite period of time estimated as 3 to 4 months, and is topographically and chronologically distinct from the remodeling in neighboring BMUs. The new bone formed by a BMU is known as a bone structure unit (BSU) in trabecular bone and an osteon in cortical bone. BSUs are the end products of osteoblast activity occurring exclusively at sites of recent osteoclast resorption. The last five decades have seen marked progress in quantitative histology or bone histomorphometry thanks to new methods of preparing undercalcified bone sections. Quantitative evaluation of bone formation using tetracycline double labeling provides a direct measure of the mineral apposition rate and mineralizing trabecular surface. Introduction of the time dimension into quantitative histological analysis is crucial to the dynamic evaluation of bone formation and remodeling at the BMU/BSU level. Neither noninvasive BMD measurement nor the specific and sensitive assays for circulating and urinary bone turnover markers developed in the 1980s5,6 can identify abnormal bone remodeling at the BMU/BSU level because they each reflect events at the whole-skeleton level. Bone turnover markers are clinically useful in following up individual patients receiving antiosteoporosis therapy, but not for diagnosing osteoporosis.7 The advances accomplished in the histomorphometric approach of bone remodeling have also included the measurement of histological parameters of microstructure reflecting the connectivity or the thickness of the trabeculae, the mean wall thickness of the BSUs, and the number of microcracks.

The late 1990s saw a “historical” step backward in hormone replacement therapy prescribing after large controlled studies showed a significant increase in breast cancer risk in postmenopausal women receiving long-term estrogen or estrogen plus progestin therapy.8,9 Many menopausal women discontinuing estrogen were transferred to raloxifene, which is effective in preventing postmenopausal bone loss and reducing breast cancer risk. As a selective estrogen receptor modulator (SERM) with mixed estrogen agonist/antagonist activity, raloxifene is an alternative to estrogen replacement therapy.10,11 Unlike estrogen, it does not stimulate endometrial cells. Its main side effects are hot flashes and muscle cramps. Like estrogen, it is also associated with a two- to threefold increase in the risk of venous thromboembolism.

Considerable pharmacological activity in the last 20 years has also focused on the synthetic P-C-P compounds known as bisphosphonates, pioneered by Herbert Fleisch.12 These are potent inhibitors of osteoclasts, resorption, and bone remodeling generally. By decreasing bone turnover they decrease bone loss and increase the degree of mineralization of bone.13,14 Most extensively studied to date have been the aminobisphosphonates (pamidronate, alendronate), followed by clodronate, risedronate, ibandronate, and zoledronate. The first controlled clinical study was performed with the first-generation bisphosphonate etidronate, launched in France in 1981. It showed a favorable effect on spinal BMD and a modest decrease in vertebral fracture rate. In contrast, oral alendronate, daily (10 mg/day) or weekly (70 mg/week), halved spine, hip, and distal radius fracture rates.12 Oral risedronate (5 mg/day or 35 mg/week) also reduced vertebral and nonvertebral fracture rates in postmenopausal osteoporosis. Alendronate and risedronate products were recently supplemented with vitamin D and calcium due to the high incidence of vitamin D insufficiency among the elderly.15 An American epidemiological survey in 460 584 women recently estimated that oral bisphosphonates prevented 144 000 fractures from 2001 to 2008 in women aged 45 years or more.16 The post-launch years have revealed extremely rare side effects from long-term use, including osteonecrosis of the jaw and intertrochanteric fractures of the femur, each presumed due to oversuppression of bone remodeling.

Over the last 50 years, several other antiosteoporotic compounds have been launched and/or withdrawn after controlled studies of fracture rates as the primary end point. Thus, between 1980 and 2011, I was directly involved in histological studies on the effects of parathyroid hormone (PTH) and fluoride salts. In 1980 we reported a 70% increase in iliac cancellous bone volume after injections of PTH at an average dose of 500 U daily for 6 months, with marked extension of trabecular mineralizing surfaces on unstained sections of bone biopsies examined under fluorescence after tetracycline double labeling.17 It was not until 21 years later that Neer et al reported decreased vertebral and nonvertebral fracture risk in postmenopausal women with prior vertebral fracture at baseline in response to PTH.18 We now know that daily injections of teriparatide or intact parathormone protect against fracture and are effective in severe symptomatic multifracture osteoporosis.

In 1982, fluoride salts (sodium fluoride or monofluorophosphate) were proposed as curative in vertebral crush fracture syndrome on the grounds that fluoride substantially increased vertebral BMD in toxic fluorosis.19 However, controlled trials failed to confirm a decrease in vertebral fracture rates. Indeed, fluoride dose-dependently increased stress fractures and, more importantly, hip fractures.20 In addition, iliac biopsy in fluoride-treated patients showed interstitial mineralization defects compromising bone quality, despite an increase in the bone mass and osteoblast population. For these reasons, fluoride salts were not approved by the Food and Drug Administration (FDA) and they were withdrawn from the European market. The contrasting fates of these two bone-form-ing agents, PTH and fluoride, remind us that any new antiosteoporotic must not only reduce fracture risk, but also promote bone of good histological quality.

In the last 50 years, several combination products have been launched with osteotropic treatments to combat the low calcium and vitamin D levels often seen in osteoporotic elderly patients. In a French study in women living in nursing homes, supplementation with vitamin D (800 U/day) and calcium(1200 mg/day) for 3 years significantly decreased the incidence of hip fractures compared with placebo.21 In the last 5 years, an alternative strategy has been developed for inhibiting bone resorption: blockade of the endogenous promoters of osteoclast recruitment. A key such factor is receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, function, and survival. Denosumab is an anti-RANKL human monoclonal antibody that reversibly inhibits osteoclast-mediated resorption. Subcutaneous denosumab 60 mg every 6 months for 3 years increased BMD and reduced bone turnover and fracture risk in a randomized placebo-controlled trial in 7868 postmenopausal women (FREEDOM [Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months]).22 It reduced vertebral fractures by 68% and hip fractures by 40%.

In addition, histomorphometry confirmed potent and sustained inhibition of bone turnover, and maintenance of normal bone architecture, with no evidence of impaired mineralization or lamellar bone formation.23

Strontium ranelate is a new orally active agent consisting of two atoms of stable strontium and an organic moiety, ranelic acid. It stimulates the formation of new bone tissue and decreases bone resorption, as shown in in-vitro and animal studies. A 2-year placebo-controlled dose-response study in 353 postmenopausal women with osteoporosis showed that oral strontium ranelate 2 g/d significantly reduced the incidence of vertebral fractures during the second year of treatment and simultaneously increased BMD (STRATOS [STtrontium RAnelate for Treatment of Osteoporosis Study]).24 Two large phase 3 randomized placebo-controlled trials have documented the effects of strontium ranelate on the risks of vertebral and nonvertebral fractures in postmenopausal osteoporotic women. The SOTI study (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) in 1649 women with prevalent vertebral fracture showed a risk reduction of 49% in the incidence of new vertebral fractures in the first year of treatment and 41% over the 3-year study period.25 Strontium ranelate also reduced the incidence of new symptomatic vertebral fractures by 52% in the first year, and benefit was maintained. TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis Study) confirmed significant reduction in hip fracture incidence in 1977 high-risk patients (age >74 years; femoral neck BMD Z score <–3).26 Histomorphometry and quantitative microradiography of transiliac bone biopsies from patients in these three studies showed that strontium ranelate was exclusively present in bone formed during treatment. Secondary mineralization and bone tissue quality were unimpaired.27

Issues confronting postmenopausal women represent one of the fastest growing areas of biomedical investigation. In the last 50 years basic and clinical research in osteoporosis has been extremely productive, generating new bone modeling concepts, new definitions combining BMD values with clinical evaluation of fracture risk factors, and effective new tools for prevention and treatment, reducing an average patient’s lifetime number of fractures by one or two. Such fractures, particularly those of the hip, are associated with high mortality and/or seriously impaired quality of life.

However, awareness of these advances remains clearly inadequate at prescriber level, with the result that osteoporosis continues to be underdiagnosed28 and undertreated despite the best efforts of the International Osteoporosis Foundation at world level, and national societies such as the National Osteoporosis Foundation in the US and the Research and Information Group on Osteoporosis (GRIO) in France.

See references on page 141

keywords: bisphosphonate; denosumab; densitometry; estrogen; osteoporosis; parathyroid hormone; strontium ranelate

Cinquante ans de découvertes dans l’ostéoporose

par P. J . Meunier, France

L’augmentation continue de l’espérance de vie ces 50 dernières années pour les hommes et les femmes des pays développés (d’environ 12 ans) a fait de l’ostéoporose un problème majeur de santé. L’augmentation, liée à l’âge, du risque de fracture a eu des conséquences médicales et économiques significatives. Ces observations et les prédictions pessimistes des épidémiologistes pourraient nous conduire à considérer les fractures par fragilité du rachis, de la hanche, de l’humérus ou du poignet comme le prix inévitable à payer pour une vie plus longue.

Heureusement, ce pessimisme n’est pas justifié, car en parallèle, des progrès majeurs ont également eu lieu dans le diagnostic de l’ostéoporose, défini maintenant en termes de facteurs de risque. Le risque de fracture peut maintenant être détecté en amont. La première fracture est un événement irréversible, annonciateur d’autres fractures à venir.

Des progrès importants ont également été faits dans la compréhension du remodelage osseux normal, des mécanismes cellulaires de la perte osseuse post-ménopausique et liée à l’âge et dans la physiopathologie de la plupart des maladies liées à des os fragiles. Les mécanismes d’action de plusieurs nouveaux médicaments permettant une prévention et un traitement efficaces des fractures par fragilité ont également été découverts.

Aujourd’hui, la densitométrie osseuse permet une mesure précise et reproductible de la densité minérale osseuse (DMO) avec une exposition minimale aux radiations. Elle s’est imposée au début des années 1990 comme un outil de diagnostic de l’ostéoporose préfracturaire. En 1992, un groupe de travail de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a proposé de diagnostiquer l’ostéoporose chez les femmes à partir d’un écart type de la DMO de 2,5 ou plus, en dessous des valeursmoyennes d’une population jeune de référence (T-score en dessous de 2,5 SD)1. Plus récemment, en 2010, l’outil FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) de l’OMS s’est montré plus précis que la DMO seule pour prédire le risque de fracture de fragilité à 10 ans : par rapport à la DMO, l’outil FRAX comprend l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, l’utilisation de glucocorticoïdes à long terme, le tabagisme, l’alcoolisme, les fractures après 50 ans et les antécédents de fracture de hanche chez les parents2.

Parallèlement à l’amélioration des méthodes densitométriques, des progrès importants ont été accomplis dans la compréhension des événements cellulaires responsables de la perte osseuse liée à l’âge, de l’histopathogenèse des maladies osseuses et des effets à long terme des nouveaux traitements osseux. Ces progrès comprennent non seulement la découverte de l’organisation osseuse intermédiaire et des nouvellesméthodes de préparation des coupes osseuses, mais également la découverte de méthodes d’évaluation quantitative et dynamique de la formation osseuse grâce à l’utilisation d’un double marquage par la tétracycline préalable à la biopsie osseuse in vivo et de méthodes de mesure des paramètres de microstructure et de minéralisation sur des microradiographies de biopsies osseuses. Une amélioration globale de l’ensemble des paramètres histologiques mesurant la « qualité osseuse » a également été apportée.

En 1964, en utilisant des coupes d’os cortical de côtes, Harold Frost a montré que le squelette adulte humain est dans un état dynamique, en permanence démoli et reformé par l’activité coordonnée des ostéoclastes et des ostéoblastes sur la surface trabéculaire et dans le système haversien de l’os cortical compact3,4. Ce renouvellement, ou remodelage, intervient dans tout le squelette adulte, au niveau des paquets focaux produits par des unités osseuses multicellulaires (UOM). Le remodelage de chaque UOM se produit en un temps limité estimé entre 3 et 4 mois, et est topographiquement et chronologiquement indépendant du remodelage des UOM voisines. Le nouvel os formé par une UOM est désigné comme étant une unité de structure osseuse (USO) dans l’os trabéculaire et un ostéon dans l’os cortical. Les USO sont les produits finaux de l’activité ostéoblastique, celle-ci ayant eu lieu exclusivement sur les sites de résorption récents crées par les ostéoclastes. Les 50 dernières années ont vu d’importants progrès en histologie quantitative ou en histomorphométrie osseuse grâce à de nouvelles méthodes de préparation des coupes osseuses non décalcifiées. Une évaluation quantitative de la formation osseuse utilisant le double marquage à la tétracycline fournit une mesure directe du taux d’apposition minérale et de la surface trabéculaire en minéralisation. L’introduction de la dimension « temps » dans l’analyse histologique quantitative est fondamentale pour l’évaluation dynamique de la formation et du remodelage osseux au niveau de l’UOM/USO. Ni les mesures non invasives par DMO, ni l’évaluation des marqueurs circulants et urinaires du remodelage osseux développés dans les années 19805,6 ne peuvent identifier un remodelage osseux anormal au niveau UOM/USO parce qu’ils reflètent chacun des événements intervenant au niveau du squelette entier. Ces marqueurs du remodelage osseux sont cliniquement utiles dans le suivi de chaque patient traité par un antiostéoporotique mais pas pour le diagnostic de l’ostéoporose7. D’où l’utilité des paramètres microstructuraux plus récents comme la connectivité trabéculaire, l’épaisseur moyenne de la paroi des USO trabéculaires et le nombre de microfractures.

Sur le plan thérapeutique, les années 1990 ont vu un retour en arrière historique dans la prescription du traitement hormonal substitutif. De grandes études contrôlées ont en effet démontré une augmentation significative du risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées recevant des estrogènes ou un traitement estrogénoprogestatif à long terme8,9. De nombreuses femmes ménopausées ayant arrêté les estrogènes ont reçu à la place du raloxifène, efficace dans la prévention de la perte osseuse post-ménopausique et dans la réduction du risque de cancer du sein. En tant quemodulateur du récepteur sélectif de l’estrogène (SERM) et ayant une activité estrogénique mixte agoniste/antagoniste, le raloxifène est une alternative au traitement hormonal substitutif10,11. Contrairement aux estrogènes, il ne stimule pas les cellules endométriales. Ses principaux effets indésirables sont des bouffées de chaleur et des crampes musculaires. Comme les estrogènes, il s’associe à une multiplication par 2 ou 3 du risque thromboembolique veineux.

L’activité pharmacologique importante de ces 20 dernières années s’est également concentrée sur des composés synthétiques P-C-P connus sous le nom de bisphosphonates, dont Herbert Fleisch a été le pionnier12. Ce sont des inhibiteurs puissants des ostéoclastes, de la résorption et du remodelage osseux en général. En diminuant le renouvellement osseux, ils diminuent la perte osseuse et augmentent la minéralisation13,14. Les aminobisphosphonates ont été largement étudiés (pamidronate, alendronate), suivis par le clodronate, le risédronate, l’ibandronate et le zolédronate. La première étude clinique contrôlée a été réalisée avec un bisphosphonate de première génération l’étidronate, lancé en France en 1981, qui avait montré un effet favorable sur la DMO au niveau du rachis et une diminution modeste du taux des fractures vertébrales. Au contraire, l’alendronate par voie orale, pris quotidiennement (10 mg par jour) ou une fois par semaine (70 mg), a montré une diminution de moitié des taux de fracture du radius distal, de la hanche et du rachis12. Le risédronate par voie orale (5 mg/jour ou 35 mg/semaine) diminue également les taux de fractures vertébrales et non vertébrales dans l’ostéoporose post-ménopausique. Des suppléments en vitamine D ont récemment été ajoutés à l’alendronate et au risédronate en raison de l’incidence élevée d’insuffisance en vitamine D chez les personnes âgées15. Un essai épidémiologique américain chez 460 584 femmes a récemment estimé que les bisphosphonates oraux ont prévenu 144 000 fractures entre 2001 et 2008 chez des femmes de 45 ans et plus16. Les années qui ont suivi leur lancement ont révélé quelques bien rares effets secondaires à long terme, comme des ostéonécroses de la mâchoire et des fractures intertrochantériques du fémur, sans doute dues à une suppression excessive du remodelage osseux.

Ces 50 dernières années, plusieurs autres produits antiostéoporotiques ont été lancés et/ou supprimés après des études contrôlées des taux de fracture comme critère primaire. Ainsi, entre 1980 et 2011, j’ai été directement impliqué dans des études sur les effets de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et les sels de fluor. En 1980, nous avons rapporté une augmentation de 70 % du volume d’os spongieux iliaque après injection de PTH à une dose moyenne de 500 U par jour pendant 6 mois, avec une extension manifeste des surfaces de minéralisation trabéculaire sur des coupes non colorées de biopsies osseuses examinées en fluorescence après double marquage à la tétracycline17. Ce n’est que 21 ans plus tard que Neer et al ont rapporté une diminution du risque de fractures vertébrales et non vertébrales en réponse à la PTH, chez des femmes ménopausées ayant un antécédent de fracture vertébrale initiale18. Nous savons maintenant que des injections quotidiennes de tériparatide ou de parathormone « intacte » protègent contre les fractures et sont efficaces dans l’ostéoporose multifracturaire symptomatique sévère.

En 1982, les sels de fluor (fluorure de sodium ou monofluorophosphate) ont été proposés comme agent curatif dans le syndrome de tassement vertébral, au motif que le fluor augmentait de façon substantielle la DMO vertébrale dans la fluorose toxique19. Cependant, les études contrôlées n’ont pas réussi à confirmer de diminution des taux de fractures vertébrales. En effet, le fluor a non seulement augmenté de façon dose dépendante les fractures de fatigue, mais également les fractures de hanche20. De plus, des biopsies iliaques de patientes traitées par fluor ont montré des défauts de minéralisation interstitielle, compromettant la qualité osseuse, malgré une augmentation de la population ostéoblastique. Pour ces raisons, les sels de fluor n’ont pas été autorisés par la FDA (Food and Drug Administration) et ont été retirés du marché européen. Les destins contrastés de ces deux agents ostéoformateurs, la PTH et le fluor, nous rappellent que tout nouveau antiostéoporotique doit non seulement réduire le risque de fracture, mais aussi ne pas compromettre la bonne qualité histologique de l’os.

Ces 50 dernières années, plusieurs associations ont été lancées avec des traitements osseux pour compenser des taux de calcium et vitamine D bas apparaissant souvent chez les personnes âgées ostéoporotiques. Dans une étude française effectuée chez des femmes en maison de retraite, l’administration d’un complément de vitamine D (800 U/jour) et de calcium (1 200 mg/jour) pendant 3 ans a diminué de façon significative l’incidence des fractures de hanche par rapport au groupe recevant un placebo21.

Ces 5 dernières années, une stratégie alternative a été développée pour inhiber la résorption osseuse : le blocage des promoteurs endogènes du recrutement ostéoclastique. Le RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) est un de ces promoteurs clef. Il est essentiel à la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain anti-RANKL qui inhibe de façon réversible la résorption médiée par les ostéoclastes. L’injection sous-cutanée de dénosumab 60 mg tous les 6 mois pendant 3 ans a montré une augmentation de la DMO ainsi qu’une diminution du remodelage osseux et du risque de fracture dans une étude randomisée contrôlée versus placebo chez 7 868 femmes ménopausées (FREEDOM [Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months])22. Les fractures vertébrales ont été réduites de 68 % et les fractures de hanches de 40 %. De plus, l’histomorphométrie a confirmé une inhibition puissante et prolongée du renouvellement osseux, ainsi que le maintien de l’architecture osseuse normale, sans preuve d’une altération de la minéralisation ou de la formation d’os lamellaire23.

Le ranélate de strontium, constitué de 2 atomes de strontium stable et d’une fraction organique, l’acide ranélique, est un nouveau traitement actif par voie orale. Il stimule la formation de nouveau tissu osseux et diminue la résorption osseuse, comme le montrent des études animales et in vitro. Une étude dose-réponse de 2 ans contrôlée contre placebo chez 353 femmes ménopausées ostéoporotiques a montré que 2 g/ jour de ranélate de strontium réduit de façon significative l’incidence des fractures vertébrales pendant la deuxième année de traitement tout en augmentant simultanément la DMO (STRATOS [STrontium RAnelate for Treatment of Osteoporosis Study])24.

Les effets du ranélate de strontium sur les risques de fractures vertébrales et non vertébrales chez des femmes ménopausées ostéoporotiques ont été ensuite décrits dans deux grandes études de phase 3 contrôlées versus placebo. L’étude SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) a montré chez 1 649 femmes ayant une fracture vertébrale prévalente une réduction du risque de 49 % de l’incidence de nouvelles fractures vertébrales dans la première année de traitement et de 41 % au cours des 3 ans de l’étude25. Le ranélate de strontium a aussi réduit de 52 % l’incidence des nouvelles fractures vertébrales symptomatiques la première année, et ce bénéfice a été maintenu les années suivantes. L’étude TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis Study) a confirmé une réduction significative de l’incidence de fracture de la hanche chez 1977 patientes à haut risque (âge > 74 ans ; score Z de DMO au col fémoral <– 3)26. L’histomorphométrie et lamicroradiographie quantitative des biopsies osseuses transiliaques des patientes incluses dans ces 3 études ont montré que le ranélate de strontium était présent exclusivement dans l’os formé pendant le traitement. La minéralisation secondaire et la qualité du tissu osseux n’ont pas été altérées27.

La pathologie des femmesménopausées est un des domaines de la recherche biomédicale se développant le plus vite. Ces 50 dernières années, les recherches cliniques et fondamentales sur l’ostéoporose ont été très productives. Elles ont été à l’origine de nouveaux concepts sur le remodelage osseux et de nouvelles définitions associant la DMO à l’évaluation du risque de fractures. Elles ont également permis la création de nouveaux outils efficaces pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose, permettant la prévention d’une ou deux fractures au cours de la vie du patient. De telles fractures, en particulier celles de la hanche, sont associées à une forte mortalité et/ou à une détérioration sérieuse de la qualité de vie. Cependant, le prescripteur reste mal informé de ces progrès, aboutissant au sous-diagnostic et au sous-traitement de l’ostéoporose28 malgré les efforts soutenus de l’IOF (International Osteoporosis Foundation) au niveau mondial et des sociétés nationales comme la National Osteoporosis Foundation aux USA et le GRIO (Groupe de Recherche et d’Information sur l’Ostéoporose) en France. _

1. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994;843:1-129.
2. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the measurement of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int. 2008;19(4);385-397.
3. Frost HM. Intermediary organization of the skeleton. Boca Raton, Fla: CRC Press; 1986.
4. Frost HM. Bone remodeling dynamics. Springfield, Ill: Charles C Thomas Company; 1963.
5. Price PA, Parthemore JG, Deftos LJ. New biochemical markers for bone metabolism. Measurement by radioimmunoassay of bone GLA protein in the plasma of normal subjects and patients with bone disease. J Clin Invest. 1980; 66(5):878-883.
6. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. In Riggs BL, Melton LJ, eds. Osteoporosis: Etiology, Diagnosis, and Management. New York, NY: Raven Press; 1988:297-316.
7. Garnero P. Markers of bone metabolism. Medicographia. 2004;26:299-307.
8. Schairer C, Lubin J, Troisi, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. 2000;283(4):485-491.
9. Chen CL, Weiss NS, Newcomb P, Barlow W, White E. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. JAMA. 2002;287(6):734-741.
10. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al; Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA. 1999;282(7):637-645.
11. Lufkin EG, Whitaker MD, Nickelsen T, et al. Treatment of established postmenopausal osteoporosis with raloxifene: a randomized trial. J Bone Miner Res. 1998;13(11):1747-1754.
12. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease: From the Laboratory to the Patient. 4th ed. San Diego, Calif: Academic Press; 2000.
13. Meunier PJ, Boivin G. Bone mineral density reflects bone mass but also the degree of mineralization of bone: therapeutic implications. Bone. 1997;21(5):373- 377.
14. Boivin G, Meunier PJ. The degree of mineralization of bone tissue measured by computerized quantitative contact microradiography. Calcif Tissue Int. 2002: 70(6):593-511.
15. Meunier PJ, Chapuy MC. Vitamin D insufficiency in adults and the elderly. In: Vitamin D, 2nd ed. Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, eds. San Diego, Calif: Elsevier Academic Press; 2005:1085-1100.
16. Siris ES, Pasquale MK, Wang Y, Watts NB. Estimating bisphosphonate use and fracture reduction among US women aged 45 years and older, 2001-2008. J Bone Miner Res. 2011;26(1):3-11.
17. Reeve J, Meunier PJ, Parsons JA, et al. Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis: a multicentre trial. BMJ. 1980;280(6228):1340-1344.
18. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344(19);1434-1441.
19. Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WH, et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 1990: 322(12);802-809.
20. Meunier PJ, Sebert JL, Reginster JY, et al. Fluoride salts are no better at preventing new vertebral fractures than calcium-vitamin D in postmenopausal osteoporosis: the FAVO Study. Osteoporosis Int. 1998;8(1):4-12.
21. Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ. 1994; 308(6936):1081-1082.
22. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-765.
23. Reid IR, Miller PD, Brown JP, et al; Denosumab Phase 3 Bone Histology Study Group. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res. 2010;25(10):2256-2265.
24. Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis—a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(5):2060- 2066.
25. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004;350(5):459-468.
26. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2816-2822.
27. Boivin G, Farlay D, Khebbab MT, Jaurand X, Delmas PD, Meunier PJ. In osteoporotic women treated with strontium ranelate, strontium is located in bone formed during treatment with a maintained degree of mineralization. Osteoporos Int. 2010;21(4):667-677.
28. Chesnut CH 3rd. Osteoporosis, an underdiagnosed disease. JAMA. 2001; 286(22):2865-2866.