Joseph ZOHAR, MD
Department of Psychiatry
Chaim Sheba Medical Center
Tel Hashomer, ISRAEL

Anxiety and depression: the Möbius strip

by J . Zohar, Israel

When comorbidity prevalence is over 50%, doubts about the validity of the diagnosis may be raised. If comorbidity is so common, does this reflect a weakness of the diagnosis? Does it mean that the comorbidity itself should be a diagnosis? Or do the comorbid conditions reflect one underlying entity, with common etiology, expressed in two different phenotypes? This might be the case with anxiety and depression. Actually, they are so clearly linked that the relationship resembles to many a Möbius strip (see logo above). Like in the Möbius strip, when looking at it, it is impossible to say where one edge ends and another begins.

Cutting along the middle of a Möbius strip makes a similar construct, more twisted, but larger and more easily examined and described. Cutting along the middle of the new, larger shape results in two separate loops; each more twisted, and very closely intertwined, but nevertheless two distinct entities. It remains to be seen whether continued research will reveal comorbid anxiety and depression to be two intertwined disorders or a single pathology with two different phenotypes. The hope is that using various underlying endophenotypical tools will assist in unraveling the nature of the anxiety-depression coalition. Others refer to the relationship of anxiety and depression as the legendary Gordian Knot, a knot so complex that no one could untie it. Alexander the Great, so the legend says, did it his way—cutting it with his sword.

Could endophenotype replace Alexander the Great’s sword? Would looking beyond (or deeper than) the phenotype, the symptom, the clinical presentation, help? Would using synergistically integrated data derived from genetics, brain circuits, and clinical neuroscience be the key? Will a combination of getting closer and gaining a deeper understanding of the electrophysiology of the disorder take us further? Would laboratory-based evaluations of negativity, and fear conditioning and extinction provoked by specific neurocognitive tasks provide us with the answer?

Psychiatry has been struggling with diagnostic issues for many years. Before the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)–III, both the reliability and validity of psychiatric diagnoses were low. Diagnostic reliability improved with DSM-III and DSM-IV, but validity remains unsatisfactory. The focus of the journey over the past 30 years has been on refinement of clinically based classification. However, diagnostic categories based on clinical consensus fail to align with findings emerging from clinical neuroscience and genetics. At present, we are trying to provide a better match between research findings and clinical decision-making, the ex-pectation being that this will lead to better validity.1 The hope is that using new technologies to quantify connectivity in vivo, including imaging, genomics, and early life programming, together with clinical neuroscience, will lead to discovery of the relevant biosignature and hence pave the way to recognition of the anxiety-depression “Siamese twins” phenotype.

Although these approaches may seem futuristic and out of reach, there are clear models that speak to their feasibility and practicality. Chamberlain et al2 combined specific cognitive challenge (reversal learning) with functional brain imaging to look at development of a potential endophenotypic tool to improve classification of disorders proposed to be part of the obsessive-compulsive disorder (OCD) spectrum.3 Their approach used specific cognitive signatures to identify (in real time) relevant brain circuitry (via functional magnetic resonance imaging [fMRI]). This was examined in patients and in non-affected family members.

In 2010, the National Institute of Mental Health (NIMH) announced the Research Domain Criteria (RDoC) initiative,4 and suggested creating a framework for diagnosis based on research in pathophysiology, especially focused on genomics and neuroscience. RDoC are intended to ultimately provide a framework for classification based on empirical data from genetics and neuroscience, as the authors believe that progress in psychiatry is hampered by a fixation on the convenience of clinging to the familiar, phenotypically-based and consensually- agreed clinical diagnoses.

In other areas of medicine, these kinds of “revolutions,” overcoming the existing, agreed-upon, pharmacological-based, and symptom-driven diagnosis is unfolding. One example is in ophthalmology: the case of “dry” and “wet” age-related macular degeneration. “Dry” macular degeneration (DMD) looks very different through the ophthalmoscope as compared with “wet” macular degeneration (WMD). Indeed, until recently (2006), they were regarded, read about, and taught as two separate disorders. Only when examining the CFH Y402H allele did it become apparent that they are different manifestations of the same disorder.5

Would classification based on genomics and neuroscience, as well as clinical observation, bring us nearer to the goal of improving treatment outcomes? Would sophisticated use of advanced high-technology like quantifying connections in vivo, combined with imaging genomics, flatten out and clarify the twists of the Möbius strip?

Could advanced epigenetic models—including early life programming with integration of laboratory-based evaluation of negative emotional resonance, fear conditioning and extinction challenges—coupled with synchronization of structural and functional brain mapping replace Alexander the Great’s sword and untie the anxiety-depression Gordian Knot? The critical test will be how well the new molecular and neurobiological parameters predict prognosis and treatment response. One potential avenue is to replace the binary (dichotomous) approach to diagnosis with a dimensional matrix. The columns would host genetics, circuitry, early life programming, electrophysiology, fear extinction, negative emotionality, etc, and the lines would include the existing (and yet to be developed) clinically relevant dependent variables such as measures of depression, scores of fear, quantified level of distress, dimensions of impulsivity, coping styles, etc.

In this system, the focus would be on fear extinction (instead of anxiety), emotional bias (negative emotionality in depression), cognitive deficits (schizophrenia), cognitive flexibility (eg, reversal learning in OCD), impulsivity, and temperament would all be considered potential domains.

All of these points are reflections for the future. Meanwhile, you are invited to an updated, cutting-edge, fine snapshot of the current state of the art. A superb overview is provided to you by the finest researchers and writers in the field. So, enjoy this unique collection of exceptional papers. They certainly provide the springboard for diving into the deep waters of the anxiety-depression phenomenon. _

1. Hollander E, Kim S, Braun A, Simeon D, Zohar J. Cross-cutting issues and future directions for the OCD spectrum. Psychiatry Res. 2009;170(1):3-6.
2. Chamberlain SR, Menzies L, Hampshire A, et al. Orbitofrontal dysfunction in patients with obsessive-compulsive disorder and their unaffected relatives. Science. 2008;321:421-422.
3. Fineberg NA, Saxena S, Zohar J, Craig KJ. Obsessive-compulsive disorder: boundary issues. CNS Spectr. 2007;12(5):359-364.
4. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, et al. Research Domain Criteria (RDoC): Toward a new classification framework for research on mental disorders. Am J Psychiatry. 2010;167(7):748-751.
5. Magnusson KP, Duan S, Sigurdsson H, et al. CFH Y402H confers similar risk of soft drusen and both forms of advanced AMD. PLoS Med. 2006;3(1):e5.

Keywords: anxiety; comorbidity; depression; diagnosis; macular degeneration; phenotype

Anxiété et dépression : le ruban de Möbius

par J . Zohar, Israël

Lorsque la prévalence d’une comorbidité dépasse 50 %, des doutes sur la validité du diagnostic peuvent être soulevés. Si la morbidité est aussi fréquente, cela reflète-t-il une faiblesse du diagnostic ? Cela signifie-t-il que la comorbidité elle-même constitue un diagnostic ? Ou les affections comorbides reflètent-elles une entité sous-jacente, d’étiologie commune, exprimée par deux phénotypes différents ? Cela pourrait être le cas avec l’anxiété et la dépression. En effet, elles sont si nettement associées que leur relation ressemble pour beaucoup à un ruban de Möbius. Et comme le ruban de Möbius, lorsqu’on l’examine, il est impossible de dire où finit un bord et/ou commence l’autre.

En coupant longitudinalement au milieu un ruban de Möbius, on obtient une structure similaire, plus torsadée, mais de longueur plus importante et plus facile à examiner et à décrire. Couper au milieu de la nouvelle forme plus large produit deux boucles séparées ; encore plus torsadées, et très étroitement entrelacées, mais deux entités distinctes. Il reste à savoir si les recherches futures révéleront si l’anxiété et la dépression comorbides sont deux troubles étroitement liés ou une pathologie unique s’exprimant par deux phénotypes différents. L’espoir réside dans le fait que l’analyse du phénotype avec différents outils d’endophénotypes sous-jacents pourra éventuellement contribuer à révéler la nature de la coalition anxiété-dépression. D’autres font référence à la relation de l’anxiété et de la dépression en évoquant le légendaire noeud gordien, un noeud si complexe que personne ne pouvait le défaire. Alexandre le Grand, selon la légende, résolut le problème à sa manière – en le tranchant avec son épée.

L’endophénotype pourrait-il remplacer l’épée d’Alexandre le Grand ? Examiner audelà (ou plus en profondeur) du phénotype, du symptôme, du tableau clinique, peutil être utile ? La solution consiste-t-elle à utiliser des données intégrées de manière synergique provenant de la génétique, des circuits cérébraux et des neurosciences cliniques ? Aller plus près et à la fois comprendre plus en profondeur l’électrophysiologie du trouble, les évaluations biologiques de la négativité et le conditionnement et l’extinction de la peur par des tâches neurocognitives spécifiques nous apportera- t-il la réponse ?

La psychiatrie se débat avec des problèmes diagnostiques depuis de nombreuses années. Avant la parution du Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux III (DSM-III), la fiabilité et la validité des diagnostics psychiatriques étaient faibles. La fiabilité des diagnostics s’est améliorée avec le DSM-III et le DSM-IV, mais la validité est restée insuffisante. Tous les efforts des 30 dernières années se sont portés sur une amélioration de la classification clinique. Cependant, les catégories diagnostiques basées sur un consensus clinique n’ont pas montré de correspondance avec les découvertes faites dans les domaines des neurosciences cliniques et de la génétique. À l’heure actuelle, nous essayons d’atteindre un meilleur appariement entre les résultats des recherches et les prises de décision cliniques, en espérant que cela conduise à une meilleure validité1.

Les espoirs se portent sur le fait que l’utilisation des nouvelles technologies pour quantifier la connectivité in vivo, notamment l’imagerie, la génomique, et la programmation en début de vie, en association avec les neurosciences cliniques, pourra conduire à la découverte d’une biosignature significative, et par conséquent tracera la voie vers la reconnaissance du phénotype de ces soeurs siamoises que sont l’anxiété et la dépression.

Bien que ces approches puissent sembler futuristes et hors de portée, il existe des modèles clairs plaidant pour leur faisabilité et leur capacité d’être mises en pratique. Chamberlain et coll.2 ont associé des épreuves cognitives spécifiques (apprentissage inverse) avec une imagerie cérébrale fonctionnelle afin d’examiner le développement d’un outil endophénotypique potentiel permettant d’améliorer la classification des troubles supposés appartenir au spectre des troubles obsessionnels compulsifs (TOC)3. Leur approche a reposé sur l’utilisation de signatures cognitives spécifiques permettant d’identifier (en temps réel) les circuits cérébraux correspondants (en utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle [IRMf]). Cetteméthode a été utilisée chez des patients et chez des parents non affectés.

En 2010, l’Institut National de la Santé Mentale (National Institute of Mental Health, NIMH) a annoncé l’initiative RDoC (Research Domain Criteria, critères de domaines de recherche)4, et a suggéré la création d’un cadre visant à baser le diagnostic sur des recherches en physiopathologie, en particulier en génomique et en neurosciences. Les RDoC sont destinés en définitive à fournir un cadre de classification basé sur des données empiriques issues de la génétique et des neurosciences, dans la mesure où les auteurs considèrent que les progrès en psychiatrie ont été entravés par la facilité consistant à se raccrocher aux diagnostics cliniques, phénotypiques et consensuels.

D’autres domaines de la médecine connaissent ce type de « révolution » qui permet de dépasser le diagnostic existant, convenu et basé sur les symptômes et la pharmacologie. Un exemple peut être cité en ophtalmologie : le cas de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, qui peut être soit « sèche » soit « humide ». La dégénérescence maculaire « sèche » (DMS) a un aspect très différent à l’ophtalmoscope par rapport à la dégénérescence maculaire « humide » (DMH). En effet, jusqu’à une période récente (2006), ces deux formes étaient considérées, présentées et enseignées comme deux troubles séparés. Ce n’est qu’en examinant l’allèle CFH Y402H qu’il est apparu qu’il s’agissait de deux manifestations différentes du même trouble.5

Une classification basée sur la génomique et les neurosciences, ainsi que sur l’observation clinique, nous rapprocherait-elle de l’objectif visant à améliorer les résultats thérapeutiques ? L’utilisation habile des hautes technologies avancées, par exemple la quantification des connexions in vivo, combinée à l’imagerie génomique, permettrait-elle d’aplanir et de clarifier les torsions du ruban de Möbius ?

Des modèles épigénétiques avancés – notamment la programmation en début de vie avec l’intégration de l’évaluation biologique de la résonance émotionnelle négative, des épreuves de conditionnement et d’extinction de la peur – couplés avec la synchronisation d’une cartographie cérébrale structurelle et fonctionnelle remplaceraient-ils l’épée d’Alexandre le Grand et permettraient-ils de défaire le noeud gordien de l’anxiété et de la dépression ? Le test critique consistera à déterminer dans quelle mesure les nouveaux paramètres moléculaires et neurobiologiques permettent de prévoir le pronostic et la réponse aux traitements.

L’une des voies potentielles serait de remplacer l’approche diagnostique binaire (dichotomique) par une matrice dimensionnelle. Les colonnes correspondraient à la génétique de l’hôte, les circuits, la programmation de début de vie, l’électrophysiologie, l’extinction de la peur, l’émotivité négative, etc., tandis que les rangées correspondraient aux paramètres dépendants cliniquement significatifs existants (et à développer), notamment les mesures de la dépression, les scores de peur, le niveau quantifié de détresse, les dimensions de l’impulsivité, les styles d’adaptation, etc.

Dans ce système, l’accent doit être mis sur l’extinction de la peur (au lieu de l’anxiété), les biais émotionnels (émotivité négative dans la dépression), les déficits cognitifs (schizophrénie), la flexibilité cognitive (par exemple, apprentissage inverse dans les TOC), l’impulsivité et le tempérament devraient tous être considérés comme des domaines potentiels.

Tous ces points sont des réflexions pour l’avenir. En attendant, vous êtes invités à découvrir de façon détaillée les dernières avancées de l’état des connaissances. Un superbe aperçu vous sera présenté par les chercheurs et les rédacteurs les plus renommés dans ce domaine. Profitez de ce recueil unique d’articles exceptionnels. Ils constitueront certainement le tremplin qui vous permettra de plonger dans les eaux profondes du phénomène de l’anxiété et de la dépression.