Editorial





Roberto FERRARI, MD, PhD
University Hospital and LTTA
Centre of Ferrara and Salvatore
Maugeri Foundation IRCCS
Lumezzane, ITALY

Heart rate in the management of cardiovascular patients: it’s time to act


by R. Ferrari , Italy



Life starts and ends with a heartbeat. This has been well-known since the times of Aristotle. Ironically, in many cases, we know how and why the heart stops beating, but we know very little about its very first beat, ie, the origin of life itself! Of course, the first heartbeat is generated by ion movements across the sarcolemma of the sinus node cells. But how it happens, which is the first ion to move, and what causes the first action potential is still a mystery.1 What is extraordinary is that all of these ion movements across the heart membranes occur at the rate of at least 60 times per minute throughout our lifetime—night and day—and generate the heart rate. Although ancient civilizations, in one way or another, have always linked the heart and heart rate to life, the importance of heart rate has not been fully appreciated in recent years and actually, in some cases, was even neglected. This is perhaps because of its familiarity and ease of measurement, on the one hand, and the complex nature of its effect, on the other.

Interest in the impact of heart rate in cardiovascular disease was given new impetus with the discovery of new currents responsible for its regulation and with the introduction into clinical practice of the specific heart rate–lowering agent ivabradine in 2005.2 One of these newly discovered currents, the inward current If (with “I” standing for “inward” and “f” for “funny”), seems to be the primary mechanism for initiating the slope of phase-4 depolarization. It was termed “funny” because Di Francesco and colleagues noted that it was unexpected that an inward current would be activated on hyperpolarization of the cell membrane. In general, this occurs on depolarization. Thus, this novel observation struck the investigators as “funny.”3

This single finding generated several interesting discoveries. The first is almost philosophical, and is the recognition that heart rate could be considered as the language of the body as well as a metabolic marker.4 This is an old concept. The Ebers papyrus, circa 1500 BC, identified the heart as the center of the cardiovascular system and found a close correlation between the heart and the pulsations of blood vessels. The heart is in contact with virtually every cell in the body through the circulatory system and, more specifically, through the shear stress of the endothelium. Local shear stress is sensed by endothelial mechanoreceptors and induces endothelial gene expression. Shear stress, for example, promotes dilatation (flow-mediated dilatation) by up regulating and stimulating constitutive nitric oxide synthase (cNOS), which produces nitric oxide.5 This mechanism is highly sophisticated: night and day (throughout our lifetime), not only does the heart contract to drive the circulation essential for life, it also sends out signals to keep the arteries open and relaxed, contributing to the maintenance of vascular tone.

An increase in heart rate favors bidirectional changes in flow, reduces the average shear stress, and thus the production of nitric oxide. This in turn produces vasodilatation, allowing more blood to reach the peripheral tissues, increasing metabolism, and producing a relative increase in energy consumption and heat loss. Heart rate is an indirect marker of the body’s metabolic rate, and hence controls how much energy the body consumes. This is of paramount importance because living creatures in this world compete for a fixed share of the vital energy available to them. If they consume or, more exactly, exhaust it too quickly, their lives will have to be shorter. One could then consider heart rate to be the timepiece or pacemaker, not only of the heart, but also, viewed more widely, of life itself.4

A partial confirmation of this theory can be found in the relationships in the animal kingdom described by Levine,6 and by the discovery that animals have approximately the same number of heartbeats during their lifetime. These intriguing observations have led to speculation on whether life could be extended in man by slowing down the heart rate. Indeed, Levine estimated that a decrease in heart rate from 70 to 60 bpm would increase life expectancy from 80 to 93.3 years in humans.6

As a consequence, the scientific community has become interested in retrospectively evaluating whether heart rate is a prognostic indicator both in the general population and in cardiac patients. A considerable body of evidence indicates that elevated resting heart rate is an independent modifiable risk factor for cardiovascular events and mortality in the general population as well as in patients with coronary artery disease and heart failure.

More than 100 000 healthy males and females of various nationalities and ages (between 18 and 80 years of age) were monitored for 36 years. Overall, there was a correlation between basal heart rate and all-cause mortality, irrespective of demographic differences.7 Today, the scientific community no longer contests the concept that heart rate is a prognostic indicator in the general population, even though there are no trials investigating the effects of deliberate heart rate reduction on healthy individuals. As a consequence, the importance of heart rate as a risk factor has been recognized by the European Guidelines on Cardiovascular Prevention.8

A large number of epidemiological studies have also shown that elevated heart rate is associated with mortality and cardiac events in patients with cardiovascular disease. Among them, three particularly large studies are at the forefront.2 The CASS study (Coronary Artery Surgery Study), the INVEST study (INternational VErapamil-trandolapril STudy) and, more recently, the ONTARGET/TRANSCEND trials (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial and Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in angiotension Converting Enzyme inhibitor iNtolerant subjects with cardiovascular Disease).9-11 All of these trials have shown a relationship between elevated heart rate and cardiovascular mortality with a threshold of 70-75 bpm. These data are, however, retrospective as prospective data on the effects of heart rate on cardiovascular mortality have been difficult to obtain. This is because several drugs, notably β-blockers and non–dihydropyridine calcium channel blockers, which reduce heart rate, have a wide range of other actions on the vascular system and elsewhere in the body.2 By contrast, ivabradine has essentially no direct effects on the vascular system other than reducing the heart rate.

Thus, ivabradine has allowed to prospectively test whether heart rate is a risk factor in cardiovascular disease. This was investigated in the BEAUTIFUL trial (morBidity-mortality EvAl- UaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction study). In the placebo arm of the study, the relationship between baseline heart rate and outcome was analyzed.12 Patients with baseline heart rates of ≥70 bpm had a markedly increased risk of cardiovascular death, admission to hospital for heart failure, myocardial infarction, and need for coronary revascularization.

The benefits of heart rate reduction with ivabradine were also evident in the subgroup of patients with heart rate ≥70 bpm, where there were risk reductions of 36% in myocardial infarction and 30% in coronary revascularization.13 Furthermore, in those patients with angina at entry,14 there was a significant decrease in the primary composite end point and the rate of myocardial infarction in the ivabradine group. These ivabradine- related benefits were clearly independent from baseline heart rate, although they were more evident in those patients with heart rate ≥70 bpm. These data therefore indicate that heart rate ≥70 bpm is a risk factor for coronary artery disease.

There are several reasons why reducing heart rate is beneficial in coronary artery disease:

_ Heart rate is a determinant of myocardial oxygen consumption. In humans, the heart beats on average 100 800 times per day. This figure corresponds to 36.8×106 heartbeats in a year and 29×108 in a lifetime (80 years on average). The heart produces and immediately consumes approximately 30 kg ATP every day—such is its turnover—corresponding to nearly 11 000 kg per year and approximately 880 000 kg in a lifetime. It follows that each heartbeat has its own cost—approximately 300 mg ATP. This means that slowing down the heart rate by 10 bpm per day would result in a saving of about 5 kg ATP in a day. To produce ATP the myocardium needs oxygen, which is used by the mitochondria for oxidative phosphorylation. So, a reduction in heart rate would lead to a significant reduction in oxygen demand at the cellular level, and in coronary artery disease, lack of oxygen is the critical pathogenetic factor.15

_ Coronary flow is primarily diastolic. A high heart rate shortens diastole and hence reduces coronary flow, even in the absence of coronary lesions. This is why severe tachycardia can induce ischemia, especially in hypertensive patients and the elderly. A decrease in heart rate results in an increase in coronary flow.7

_ Elevated heart rate increases arterial stiffness. Mechanical damage due to aging or elevated heart rate causes changes in elastin fibers. Epidemiological evidence indicates that a chronically elevated heart rate is associated with an accelerated progression of arterial stiffness in normotensive and hypertensive subjects.16

_ Elevated heart rate favors coronary atherosclerosis. An association between elevated heart rate and atherosclerotic plaque development was first reported in cynomolgus monkeys.17 Further evidence of a link between heart rate and atherosclerosis has come from the measurement of changes in endothelial function and markers of inflammation. In rats, increasing the heart rate by 10% by electrical pacing significantly increased cardiac oxidative stress and triggered mitogen- activated protein kinase pathways, without any increase in blood pressure. On the contrary, heart rate reduction with ivabradine reduced oxidative stress, improved endothelial function, and prevented atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. In men, micro inflammatory markers were found to increase progressively across quintiles of heart rate.18

_ Increased heart rate favors acute coronary syndromes. The mechanical stress exerted on the rim of the atherosclerotic plaque is related to heart rate. Hemodynamic wall stress damages intracellular junctions and increases endothelial cell permeability, thereby favoring the entry of atherogenic particles. These mechanisms explain why high heart rates are associated with plaque rupture and acute coronary syndromes.19

Elevated heart rate is also detrimental in heart failure. One crucial feature of the failing heart is the reduction of the force frequency relationship,20 which is one of the basic mechanisms for regulating inotropy, as first characterized in 1871.21 In heart failure patients with pacemakers, an increase in paced or exercise-induced heart rate is not accompanied by an increase in oxygen uptake or by an increase in exercise performance, indicating that in heart failure patients, elevated heart rate increases myocardial load and oxygen consumption,22 thus being potentially pro ischemic. Furthermore, all cardiovascular interventions that reduce heart rate, such as β-blocker treatment, have been shown to improve outcomes in patients suffering from heart failure, while treatment with &beta-adrenoceptor agonists adversely affect survival and morbidity.23 However, the beneficial effect of β-blockers in heart failure may also be due to reasons other than heart rate reduction such as blood pressure lowering, negative inotropism, arrhythmic action, and attenuation of catecholamine toxicity.

Recently, however, the role of heart rate in heart failure has been elucidated thanks to the availability of ivabradine, which causes a selective reduction in heart rate without any other hemodynamic effects.

In a model of cardiac remodeling in rats, ivabradine was able to prevent the global phenotype (hemodynamic, cardiac metabolism, neuroendocrine, and structure alterations, etc) of ventricular remodeling.24 Similar findings were obtained in a substudy of the BEAUTIFUL trial assessing left ventricular remodeling by echocardiography in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction.25 Ivabradine treatment reduced the development of left ventricular remodeling and improved ejection fraction. The recent SHIFT trial (Systolic Heart failure treatment with If inhibitor ivabradine Trial) in 6558 patients with systolic heart failure included observational elements in which the relationship between baseline heart rate and outcome was analyzed in the placebo group.26 The hazard ratio for all-cause mortality was 1.86 for patients in the highest quintile of heart rate (>87 bpm) and was linearly reduced until the lowest quintile (70 to 72 bpm). These data clearly suggest that in heart failure there is a direct link between baseline heart rate and a worse outcome. Regarding treatment, it should be mentioned that in SHIFT, a baseline heart rate of ≥70 bpm was an entry requirement, and ivabradine treatment resulted in an 18% reduction (P<0.0001) in the primary end point (the composite of cardiovascular death and hospitalization for heart failure).27 The effects of ivabradine were linearly more evident as heart rate was reduced from 87 to <60 bpm. The observational and interventional elements of this trial therefore indicate that heart rate is a modifiable risk factor in heart failure—rather than merely a risk marker—and have confirmed the benefit of “pure” heart rate reduction in patients with heart failure and elevated heart rate.

Conclusions

Although never neglected, the concept of heart rate is undoubtedly having a revival with the discovery of the If current in the sinus node of the right atria, and of ivabradine, a drug capable of reducing this current, and henceof reducing heart rate. There is now a mass of epidemiological, pathophysiological, and clinical trial evidence indicating the importance of heart rate control. However, recent surveys have revealed low rates of heart rate control among patients with coronary artery disease in clinical practice. In the European Heart Survey of patients with stable angina attending cardiology services throughout Europe,28 the mean resting heart rate was 73 bpm, and more than half of the patients (52.3%) had heart rates >70 bpm. Interestingly, approximately 40% of patients receiving β-blockers had heart rates >70 bpm. The European Heart Survey authors concluded that there was evidence that physicians and cardiologists gave inadequate attention to heart rate and that a therapeutic opportunity was being missed as a result. It’s time to act. This is what this issue of Medicographia is about. _

References
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Keywords: coronary artery disease; heart failure; heart rate; ivabradine; prognostic indicator

La fréquence cardiaque dans la prise en charge des patients atteints d’affections cardiovasculaires : il est temps d’agir


par R. Ferrari , Italie



La vie commence et se termine par un battement de cœur. Cette vérité est connue depuis l’époque d’Aristote. Il est ironique de constater que, dans la plupart des cas, nous savons comment et pourquoi le cœur s’arrête de battre, mais que nous connaissons très peu de choses sur le tout premier battement, c’est-à-dire l’origine de la vie elle-même ! Bien sûr, le premier battement de cœur est généré par des mouvements ioniques à travers le sarcolemme des cellules du nœud sinusal de Keith et Flack. Mais la manière dont cela survient, quel est le premier ion à se déplacer et qu’est-ce qui provoque le premier potentiel d’action reste un mystère.1 Il est extraordinaire de constater que l’ensemble de ces mouvements ioniques à travers les membranes cardiaques se produisent à un rythme d’au moins 60 par minute pendant toute notre vie – nuit et jour – et génèrent la fréquence cardiaque.

Bien que les civilisations anciennes aient toujours lié d’une manière ou d’une autre le cœur et la fréquence cardiaque à la vie, l’importance de la fréquence cardiaque n’a pas été pleinement appréciée au cours de ces dernières années, et même, dans certains cas, elle a été négligée. Cela est probablement dû à sa familiarité et à sa facilité de mesure d’une part et à la nature complexe de ses effets d’autre part.

Un intérêt nouveau pour l’impact de la fréquence cardiaque sur les maladies cardio- vasculaires a été suscité par la découverte de nouveaux courants responsables de sa régulation, et avec l’introduction en 2005 dans notre pratique clinique de l’ivabradine, un médicament réduisant spécifiquement la fréquence cardiaque.2 L’un de ces deux courants récemment découverts, le courant entrant pacemaker If (la lettre « I » correspondant à « inward » et la lettre « f » à « funny » ce qui signifie bizarre), semble être le mécanisme principal de l’initiation de la pente de dépolarisation de phase 4. Il a été dénommé « funny », car Di Francesco et coll. ont observé qu’il était inattendu qu’un courant entrant soit activé par hyperpolarisation de la membrane cellulaire. En général, cela se produit au cours d’une dépolarisation. Par conséquent, cette nouvelle observation a été considérée par les investigateurs comme « bizarre ».3 Ce résultat a en lui-même conduit à plusieurs découvertes intéressantes. La première est avant tout philosophique : c’est la reconnaissance du fait que la fréquence cardiaque peut être considérée comme le langage du corps au même titre qu’un marqueur métabolique.4 Il s’agit là d’un concept ancien. Le papyrus Ebers, qui date d’environ 1500 avant Jésus-Christ, identifiait déjà le cœur comme le centre du système cardio-vasculaire et établissait une étroite corrélation entre le cœur et les pulsations des vaisseaux sanguins. Le cœur est en contact avec pratiquement toutes les cellules de l’organisme par l’intermédiaire du système circulatoire et, plus spécifiquement, par le stress de cisaillement de l’endothélium. Le stress de cisaillement local est capté par des mécanorécepteurs endothéliaux et induit l’expression des gènes endothéliaux. Le stress de cisaillement, par exemple, favorise la dilatation (dilatation débit-dépendante) en stimulant la monoxyde d’azote synthase constitutive (constitutive nitric oxide synthase, cNOS), qui produit le monoxyde d’azote.5 Ce mécanisme est extrêmement élaboré : nuit et jour (pendant toute notre vie), non seulement le cœur se contracte pour assurer la circulation essentielle à la vie, mais il envoie également des signaux qui gardent les artères ouvertes et relaxées, ce qui contribue au maintien du tonus vasculaire.

Une augmentation de la fréquence cardiaque favorise des changements bidirectionnels de débit, réduit le stress de cisaillement moyen et par conséquent la production de monoxyde d’azote. Ce phénomène entraîne en retour une vasodilatation, permettant à une plus grande quantité de sang d’atteindre les tissus périphériques, augmentant ainsi le métabolisme et produisant une augmentation relative de la consommation d’énergie et de la perte calorique. La fréquence cardiaque est un marqueur indirect du taux métabolique de l’organisme qui contrôle la quantité d’énergie consommée. Elle est très importante, car les êtres vivants sont en compétition pour une part fixe d’énergie vitale. S’ils la consomment ou, plus exactement, l’épuisent trop rapidement, leur vie sera raccourcie. La fréquence cardiaque est ainsi une horloge qui impose son rythme non seulement au cœur, mais également de façon plus large, à la vie elle-même.4

Une confirmation partielle de cette théorie se trouve dans les relations au sein du royaume animal décrites par Levine,6 et par la découverte que les animaux ont approximativement le même nombre de battements cardiaques au cours de leur vie. Ces observations étonnantes ont conduit à supposer que la vie humaine pourrait être étendue en ralentissant la fréquence cardiaque. En effet, Levine a estimé qu’une diminution de la fréquence cardiaque de 70 à 60 bpm augmenterait l’espérance de vie de 80 à 93,3 ans chez l’homme.6

Par conséquent, la communauté scientifique a cherché à déterminer de manière rétrospective si la fréquence cardiaque pouvait être un indicateur pronostique à la fois dans la population générale et chez les patients cardiaques. Un nombre de preuves très important ont indiqué qu’une augmentation de la fréquence cardiaque au repos était un facteur de risque modifiable indépendant pour les événements cardiovasculaires et la mortalité dans la population générale, ainsi que chez les patients atteints de coronaropathies et d’insuffisance cardiaque.

Plus de 100 000 hommes et femmes sains de différentes nationalités et d’âges variables (entre 18 et 80 ans) ont été suivis pendant 36 ans. D’une manière générale, il a été établi une corrélation entre la fréquence cardiaque basale et la mortalité de toute cause, indépendamment des différences démographiques.7 Aujourd’hui, la communauté scientifique ne conteste plus le concept selon lequel la fréquence cardiaque est un indicateur pronostique dans la population générale, même en l’absence d’études portant sur les effets d’une réduction délibérée de la fréquence cardiaque chez des individus sains. Par conséquent, l’importance de la fréquence cardiaque comme facteur de risque a été reconnue par les Directives européennes sur la prévention cardio-vasculaire (European Guidelines on Cardiovascular Prevention).8

Un grand nombre d’études épidémiologiques ont également montré qu’une augmentation de la fréquence cardiaque était associée à la mortalité et à des événements cardiaques chez des patients atteints de maladies cardio-vasculaires. Parmi elles, il faut souligner en particulier trois études importantes.2 L’étude CASS (Coronary Artery Surgery Study, Étude sur la chirurgie des artères coronaires), l’étude INVEST (INternational VErapamil-trandolapril STudy, Étude internationale sur le vérapamil et le trandolapril) et plus récemment les études ONTARGET/TRANSCEND (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [Étude sur le telmisartan seul et en association avec le ramipril] et Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in angiotension Converting Enzyme inhibitor iNtolerant subjects with cardiovascular Disease [Évaluation randomisée du telmisartan chez les sujets intolérants aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine atteints de maladies cardio-vasculaires]).9-11 Toutes ces études ont montré une relation entre une augmentation de la fréquence cardiaque et la mortalité cardio-vasculaire avec un seuil de 70 à 75 bpm. Cependant, ces données sont rétrospectives, dans la mesure où des données prospectives relatives aux effets de la fréquence cardiaque sur la mortalité cardio-vasculaire ont été difficiles à obtenir. Cela est dû au fait que différents médicaments, notamment les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques non dihydropyridine, qui réduisent la fréquence cardiaque, ont un grand nombre d’autres actions sur le système vasculaire et les autres systèmes de l’organisme.2 En revanche, l’ivabradine n’a pratiquement aucun effet direct sur le système vasculaire, autre que la réduction de la fréquence cardiaque.

Par conséquent, l’ivabradine a permis d’étudier de manière prospective si la fréquence cardiaque constituait un facteur de risque pour les maladies cardio-vasculaires. Cette exploration a été effectuée dans l’étude BEAUTIFUL (morBiditymortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction study, Évaluation de la morbidité et de la mortalité de l’ivabradine, un inhibiteur du courant If chez des patients atteints de coronaropathies et de dysfonctionnement ventriculaire gauche). Dans le bras placebo de l’étude, la relation entre la fréquence cardiaque initiale et les résultats a été analysée.12 Les patients présentant une fréquence cardiaque initiale ≥70 bpm ont montré une nette augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire, d’admission à l’hôpital pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et revascularisation coronaire. Les bénéfices d’une réduction de la fréquence cardiaque avec l’ivabradine sont également évidents dans le sous-groupe de patients présentant une fréquence cardiaque ≥70 bpm, dans lequel il a été observé des réductions de risque de 36 % pour l’infarctus du myocarde et de 30 % pour la revascularisation coronaire.13 En outre, chez les patients atteints d’angor à l’entrée dans l’étude,14 une diminution significative du paramètre composite principal et du taux d’infarctus du myocarde a été observée dans le groupe de l’ivabradine. Ces bénéfices liés à l’ivabradine sont clairement indépendants de la fréquence cardiaque initiale, bien qu’ils aient été plus manifestes chez les patients présentant une fréquence cardiaque ≥70 bpm. Ces données indiquent par conséquent qu’une fréquence cardiaque ≥70 bpm est un facteur de risque de coronaropathie.

Plusieurs raisons expliquent pourquoi la réduction de la fréquence cardiaque est bénéfique dans les coronaropathies :

_ La fréquence cardiaque est un déterminant de la consommation en oxygène du myocarde. Chez l’homme, le cœur bat en moyenne 100 800 fois par jour. Ce chiffre correspond à 36,8 × 106 battements cardiaques par an et 29×108 au cours d’une vie (de 80 ans en moyenne), ce qui fait que le cœur produit et consomme immédiatement environ 30 kg d’ATP chaque jour, soit près de 11 000 kg par an et de 880 000 kg au cours de la vie. C’est-à-dire que chaque battement cardiaque a son prix – environ 300 mg d’ATP. Cela signifie que le ralentissement de la fréquence cardiaque de 10 bpm par jour entraînerait une économie d’environ 5 kg d’ATP par jour. Pour produire de l’ATP, le myocarde a besoin d’oxygène, qui est utilisé par les mitochondries pour la phosphorylation oxydative. Ainsi, une réduction de la fréquence cardiaque entraînerait une réduction significative de la demande d’oxygène au niveau cellulaire, et dans les coronaropathies, le manque d’oxygène est le facteur pathogène essentiel.15

_ Le débit coronaire est principalement diastolique. Une fréquence cardiaque élevée raccourcit la diastole et par conséquent réduit le débit coronaire, même en l’absence de lésions coronaires. C’est la raison pour laquelle une tachycardie sévère peut induire une ischémie, en particulier chez les patients hypertendus et les sujets âgés. Une diminution de la fréquence cardiaque conduit à une augmentation du débit coronaire.7

_ L’augmentation de la fréquence cardiaque augmente la rigidité artérielle. Des lésions mécaniques dues au vieillissement ou une augmentation de la fréquence cardiaque provoquent des changements au niveau des fibres d’élastine. Des preuves épidémiologiques indiquent qu’une augmentation chronique de la fréquence cardiaque est associée à une accélération de la progression de la rigidité artérielle chez des sujets normo-tendus et hypertendus.16

_ Une augmentation de la fréquence cardiaque favorise l’athérosclérose coronaire. Une association entre une augmentation de la fréquence cardiaque et le développement de plaques d’athérosclérose a été observée pour la première fois chez des macaques cynomolgus.17 D’autres preuves d’un lien entre la fréquence cardiaque et l’athérosclérose ont été obtenues par la mesure des changements de la fonction endothéliale et des marqueurs de l’inflammation. Chez le rat, une élévation de la fréquence cardiaque de 10 % par stimulation électrique a augmenté de manière significative le stress oxydatif cardiaque et a activé les voies des MAP kinases, sans augmentation de la pression artérielle. En revanche, une réduction de la fréquence cardiaque par l’ivabradine a réduit le stress oxydatif, amélioré la fonction endothéliale et empêché l’athérosclérose chez des souris déficientes en apolipoprotéine E. Chez l’homme, une augmentation progressive des marqueurs micro-inflammatoires a été observée suivant les quintiles de fréquence cardiaque.18

_ L’augmentation de la fréquence cardiaque favorise les syndromes coronariens aigus. Le stress mécanique exercé sur le bord de la plaque athéroscléreuse est lié à la fréquence cardiaque. Le stress hémodynamique sur la paroi entraîne des lésions au niveau des jonctions intracellulaires et augmente la perméabilité des cellules endothéliales, favorisant la pénétration des particules athérogènes. Ces mécanismes expliquent pourquoi les fréquences cardiaques élevées sont associées à une rupture des plaques et à des syndromes coronariens aigus.19

L’augmentation de la fréquence cardiaque est également nocive dans l’insuffisance cardiaque. L’une des caractéristiques essentielles d’un coeur défaillant est la réduction de la relation force-fréquence,20 qui est l’un des mécanismes de base de la régulation de l’inotropie, caractérisée pour la première fois en 1871.21 Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque porteurs d’un stimulateur cardiaque, une élévation de la fréquence cardiaque imposée ou induite par l’exercice physique n’est pas accompagnée par une augmentation de la capture d’oxygène ou des performances physiques, ce qui indique que, dans le cœur des patients insuffisants cardiaques, une élévation de la fréquence cardiaque augmente la charge myocardique et la consommation d’oxygène,22 deux phénomènes potentiellement pro-ischémiques. En outre, il a été montré que toutes les interventions cardio-vasculaires qui réduisent la fréquence cardiaque, notamment un traitement par les bêtabloquants, induisent une amélioration des critères d’évolution chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, tandis qu’un traitement par des bêtamimétiques entraîne des effets négatifs sur la survie et la morbidité.23 Cependant, l’effet bénéfique des bêtabloquants sur la fréquence cardiaque n’est pas forcément dû à une réduction de la fréquence cardiaque, mais peut avoir d’autres causes comme par exemple un abaissement de la pression artérielle, un effet inotrope négatif, une action anti-arythmique et l’atténuation de la toxicité des catécholamines. Cependant, le rôle de la fréquence cardiaque dans l’insuffisance cardiaque a récemment été élucidé grâce à l’ivabradine, qui entraîne une réduction sélective de la fréquence cardiaque sans autre effet hémodynamique.

Dans un modèle de remodelage cardiaque chez le rat, il a été montré que l’ivabradine peut prévenir le phénotype global (altérations hémodynamiques, du métabolisme cardiaque, neuroendocrines et structurelles, etc.) du remodelage ventriculaire.24 Des résultats similaires ont été obtenus dans une sous-étude de l’essai BEAUTIFUL évaluant le remodelage ventriculaire gauche par échocardiographie chez des patients atteints de coronaropathie et de dysfonctionnement ventriculaire gauche.25 Un traitement par l’ivabradine a permis de réduire le développement du remodelage ventriculaire gauche et d’améliorer la fraction d’éjection. La récente étude SHIFT (Systolic Heart failure treatment with If inhibitor ivabradine Trial, Traitement de l’insuffisance cardiaque systolique par l’ivabradine, un inhibiteur du courant If ) menée chez 6 558 patients atteints d’insuffisance cardiaque systolique, a inclus des éléments observationnels grâce auxquels la relation entre la fréquence cardiaque initiale et les paramètres d’évolution a pu être analysée dans le groupe placebo.26 Le risque relatif de mortalité de toute cause a été déterminé à 1,86 pour les patients du quintile supérieur de fréquence cardiaque (> 87 bpm) et a été réduit de manière linéaire jusqu’au quintile inférieur (70 à 72 bpm). Ces données suggèrent clairement que, dans l’insuffisance cardiaque, il existe un lien direct entre la fréquence cardiaque initiale et une issue défavorable. En ce qui concerne le traitement, il doit être mentionné que, dans l’étude SHIFT, une fréquence cardiaque initiale ≥70 bpm était l’un des critères d’inclusion, et que le traitement par l’ivabradine a entraîné une réduction de 18 % (p < 0,0001) du critère principal (composite regroupant la mortalité cardio-vasculaire et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque).27 Les effets de l’ivabradine se sont montrés linéairement plus manifestes lorsque la fréquence cardiaque a été réduite de 87 à moins de 60 bpm.

Les éléments observationnels et interventionnels de cette étude indiquent par conséquent que la fréquence cardiaque est un facteur de risque modifiable dans l’insuffisance cardiaque – plutôt qu’un simple marqueur du risque – et ont confirmé le bénéfice d’une réduction exclusive de la fréquence cardiaque chez des patients insuffisants cardiaques et présentant une augmentation de la fréquence cardiaque.

Conclusions

Bien qu’il n’ait jamais été négligé, le concept de fréquence cardiaque connaît indubitablement un renouveau avec la découverte du courant pacemaker If dans le nœud sino-auriculaire de l’oreillette droite, et de l’ivabradine, un médicament capable de réduire ce courant, et par conséquent de réduire la fréquence cardiaque.

Nous disposons désormais d’un grand nombre de preuves épidémiologiques, physiopathologiques et issues d’études cliniques indiquant l’importance du contrôle de la fréquence cardiaque. Malgré cela, de récentes enquêtes ont révélé le faible taux de contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients atteints de coronaropathie en pratique clinique. Dans l’Enquête européenne de cardiologie (European Heart Survey) menée chez des patients atteints d’angor stable suivis dans des services de cardiologie européens,28 la fréquence cardiaque moyenne au repos était de 73 bpm, et plus de la moitié des patients (52,3 %) présentaient une fréquence cardiaque > 70 bpm. Il est intéressant de souligner qu’environ 40 % des patients traités par les bêtabloquants présentaient une fréquence cardiaque > 70 bpm. Les auteurs de l’European Heart Survey ont conclu à l’existence de preuves montrant que les médecins et les cardiologues n’accordaient pas l’attention nécessaire à la fréquence cardiaque, et qu’une opportunité thérapeutique était par conséquent manquée. Il est temps d’agir. C’est précisément l’objet de ce numéro de Medicographia. _