David R. MATTHEWS, MA(Oxon)
DPhil, BM, BCh, FRCP
Oxford Centre for Diabetes Endocrinology and Metabolism
Churchill Hospital, Headington
and National Institute for Health Research (NIHR), Oxford
Biomedical Research Centre and Harris Manchester College
University of Oxford
Oxford, UK

Treating type 2 diabetes: the gap between perception and evidence

by D. R. Matthews, United Kingdom

Science—similar to art, philosophy, literature, and economics—cycles through enthusiasms. These fashions are not simply based on predilections or taste; they are dictated by some political motivation, but mainly by what Sir Peter Medawar called “the art of the soluble.” In the seventeenth and eighteenth centuries, mathematics and astronomy were the thriving sciences because funding was available for solutions that were attainable. In particular, descriptive astronomy was important as a means of navigation, navigation was important as a means of keeping ships safely at sea, and ships at sea were important for power.

Today, the largest area of scientific endeavor is in the biological sciences because medicine and health are high on the political agenda, and solutions are forthcoming in return for investment.

So, nearly a decade ago, there was much excitement about the mapping of the human genome.1 This was a classic example of “can-do” science, delivered ahead of many of the predictions. It was an extraordinary triumph. Written in this typeface in a single line it would stretch from London to Istanbul. But by itself it did not deliver answers to many therapeutic questions. It had been likened to the dawn of scientific anatomy at the time of Vesalius in the early renaissance. The analogy was good, because anatomy is the backbone of physiology and therapeutics, but it does not deliver any solutions by itself. Stranded on a desert island with a wiring diagram of a television would neither help one build a television nor mend one. Genomics and proteomics depend on understanding the mechanisms—the etiology, physiology, and pathology of disease—before one can hope to deliver practical therapeutics.

And, of course, the handbook or wiring diagram is always helpful—but only if you have other knowledge. There is a widespread perception that we have knowledge in medicine, and that therefore “things can be fixed.” If we know the genome, then we have the handbook of the human machine. Good doctors should therefore be able to make a diagnosis after a test or two, tell the patient what is wrong, give a prognosis, and administer a cure. Sometimes, in endocrinology, this works rather seamlessly. A patient is tired and intolerant of the cold. The physician measures the thyroid-stimulating hormone which is twice normal, tells the patient that they have hypothyroidism, prescribes thyroxine and all is well. Cause → diagnosis → therapy → cure. This can be characterized as a Newtonian approach. Newtonian physics seems rather invariant. Levers work very reproducibly. Calculate the rotational force on the fulcrum and the lifting power can be calculated exactly.

But biology and disease, especially diabetes, rarely function in this way. There are many uncertainties. We characterize patients as having “type 2 diabetes,” knowing that this is not a single entity. We struggle with degrees of insulin resistance and β-cell failure; we note macrovascular and microvascular disease; we measure surrogate markers for renal disease; we photograph the eyes; we give advice on diet and lifestyle, knowing that these may only be partially relevant or partially acceptable to patients; we have patients who don’t mind injections and those that faint at the thought; we have young and old patients; we have clever and less astute patients; and finally, we have a wide armamentarium of drugs—each with their own benefits, side effects, and disadvantages—and we puzzle about which ones to use.

So where there is a puzzle or doubt we undertake trials. They will tell us whether agent A is better than B, whether agent C causes cancer, and whether patients taking D live longer than those taking E. And certainly trials are essential if we are not going to waste huge resources on agents of little or no use. So trials tell us E doesn’t work—literally: vitamin E, in the HOPE trial (Heart Outcomes Prevention Evaluation), when taken as an antioxidant had no effect on cardiovascular outcome.2 But trials also tell us what does work. We are sure in that tuberculosis can, usually, be eliminated by triple therapy, that angiotensin- converting enzyme inhibitors lower blood pressure and can improve longevity, and that peptic ulceration is often caused by Helicobacter pylori and can be treated with a one week course of antibiotics. These are triumphs of research and the accumulation of evidence. But there are problems with the evidence of randomized controlled trials (RCTs)— even when the therapeutic benefit of one agent against another is demonstrated. These are the problems:
_ The choices available to a physician are never properly represented in a trial. Type 2 diabetes, after metformin therapy, may be treated by additional single agents or a combination of agents. A trial to address this choice would need to have 5×4×3×2 arms (120 arms). We will not see such a trial undertaken.

_ The disease stage may vary considerably between trials. The UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)3 finds itself compared directly with the ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes)4 and ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation)5 trials, despite the fact that the UKPDS recruited new-onset diabetes patients without overt complications or recent history of medical events, while ACCORD recruited patients nearly ten years into their disease (as did ADVANCE) with established risks of cardiovascular disease.

_ The conclusions may not be generalizable to a spectrum of patients wider than the RCT inclusion criteria. These criteria may be limited by:
_ Glycated hemoglobin (HbA1c) ranges between certain limits: the most severe disease states and the least are usually excluded.
_ Patients of age between certain limits: older people are often excluded.
_ Race: Japanese patients respond differently than whites and both are different from black African patients.
_ Sex: sometimes women are excluded or nearly so. The VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial)6 was almost entirely undertaken in male patients.

_> All trials report average or median responses. Within any trial, some patients respond very well and others not at all. The reasons for this are manifold: a patient may not adhere to the treatment regimen; the diagnosis may have been wrong (perhaps the patient carries a genetic variant); the absorption may be better in some than in others; sometimes side effects will limit the therapeutic potential.

_ Trials predefine end points, perhaps cardiovascular disease, for example. But we may treat to avoid blindness or renal failure as well. How do we allow for that in our consideration? Some patients may prefer to live a shorter life provided they do not get complications. Some patients are intolerant of hypoglycemia, some of needles.

_ RCTs are often sponsored by pharmaceutical companies. These companies recognize that they are likely to be able to demonstrate superiority of their drug against certain agents (but not others) and so the choice of agents is carefully planned.

_ The therapeutic choices may be dictated by cost rather than efficacy. A wonderful agent that is too expensive to use is clearly not a useful agent!

_ Drugs may not be available to the physician.

_ Drugs used in previous trials may now no longer be prescribed or available or thought to be appropriate.

_ The US and European regulators take different views about pharmaceutical agents, so there cannot be an agreed clinical view that has transatlantic credence, much less a global one.

Figure 1
Figure 1. Patients and physicians make therapeutic decisions within
the environment of randomized controlled trials. But beyond this
there are many factors that influence the choices. The wise physician
will not look for algorithmic solutions to complex problems.

So guidelines when presented as algorithms are flawed, not in their generality, but in their specificity. This has been recognized in the latest position statement of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the American Diabetes Association (ADA).7 The two associations formed a joint statement that explicitly recognized the complexity and the necessity for context within the decision-making process. In particular, they recognized the centrality of the patient in the process of the treatment of type 2 diabetes and the need to think carefully if certain subsidiary aspects were considered important; the aspects they considered were the risk of hypoglycemia, the need for weight reduction, or the cost of the medications. They illustrate how the therapeutic decisions will embrace very different agents when these considerations are addressed. Such considerations are wider than these illustrated scenarios. Figure 1 shows how, within the context of making clinical decisions bounded by the rigorous approach of RCTs, a clinician needs to be aware of a multitude of other factors. Some, or all of these, will, and should be, part of the strategy of diabetes care.

Treating type 2 diabetes is more than treating HbA1c to targets. It does need knowledge and an understanding of interventional trials. But it also needs skill, engagement with patients, and, in particular, wisdom. _

1. Frazier ME, Johnson GM, Thomassen DG, Oliver CE, Patrinos A. Realizing the potential of the genome revolution: the genomes to life program. Science. 2003; 300(5617):290-293.
2. McQueen MJ, Lonn E, Gerstein HC, Bosch J, Yusuf S. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study and its consequences. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2005;240:143-156.
3. UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.
4. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2459.
5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9590):829-840.
6. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139.
7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012;55(6):1577-1596.

Keywords: decision-making process; Newtonian approach; randomized controlled trial; type 2 diabetes

Traitement du diabète
de type 2 : décalage entre
la perception et les preuves

par D. R. Matthews, Royaume-Uni

La science – comme l’art, la philosophie, la littérature et l’économie – présente des cycles d’enthousiasme. Ces modes ne sont pas seulement basées sur des préférences ou le goût ; elles sont parfois dictées par des motivations politiques, mais essentiellement par ce que Sir Peter Medawar appelait « l’art du soluble ». Aux XVIIe et XVIIIe siècles, les mathématiques et l’astronomie étaient des sciences florissantes car il existait des financements pour des solutions accessibles. En particulier, l’astronomie descriptive était importante comme moyen de navigation, la navigation était importante pour maintenir les bateaux sur la mer de façon sûre, et les bateaux sur la mer étaient importants pour la puissance. Aujourd’hui, c’est sur les sciences biologiques que se concentrent les principaux efforts scientifiques, la médecine et la santé étant en haut de l’ordre du jour politique, et les solutions faciles à obtenir pour un retour sur investissement.

Ainsi, il y a près d’une décennie, le séquençage du génome humain a suscité un intérêt considérable1. Il s’agissait d’un exemple classique de la science « toute puissante », dont les résultats ont dépassé un grand nombre de prédictions. Cela a été un triomphe extraordinaire. S’il était écrit avec cette police de caractères sur une ligne unique, il s’étendrait de Londres à Istanbul. Toutefois, il ne répond pas en lui-même à de nombreuses questions thérapeutiques. Il a été comparé à l’aube de l’anatomie scientifique au temps d’André Vésale au début de la Renaissance. L’analogie est intéressante, car l’anatomie est le pilier de la physiologie et de la thérapeutique, mais ne fournit aucune solution par elle-même. Échoué sur une île déserte avec le schéma de montage d’une télévision n’aidera ni à en construire une ni à en réparer une. La génomique et la protéomique dépendent de la compréhension des mécanismes – l’étiologie, la physiologie et la pathologie des maladies – avant que l’on puisse espérer proposer des traitements adaptés.

Et, bien entendu, le manuel ou le schéma de montage est toujours utile – mais uniquement si vous avez d’autres connaissances. Considérer que nous disposons de connaissances en médecine et donc que « les choses peuvent être réparées » est une opinion répandue. Si nous connaissons le génome, nous avons donc le manuel de la machine humaine. Les bons médecins devraient donc être en mesure d’établir un diagnostic après un test ou deux, indiquer aux patients ce qui ne va pas, donner un pronostic et prescrire un traitement. Parfois, en endocrinologie, cela se fait relativement sans heurt. Un patient est fatigué et intolérant au froid. Le médecin fait doser l’hormone thyréotrope dont la valeur est le double de la normale, il indique au patient que celui-ci souffre d’une hypothyroïdie, il prescrit de la thyroxine et tout s’arrange. Cause → diagnostic → traitement → guérison. Cela peut être caractérisé d’approche newtonienne. La physique newtonienne semble relativement immuable. Les leviers fonctionnent de manière très reproductible. Calculer la force de rotation sur un pivot et la force de levage peut être effectuée de manière exacte.

Mais la biologie et les pathologies, notamment le diabète, fonctionnent rarement de cette manière. Il existe de nombreuses incertitudes. Nous caractérisons les patients comme atteints d’un « diabète de type 2 », en sachant qu’il ne s’agit pas d’une entité unique. Nous nous efforçons de lutter avec les différents degrés d’insulinorésistance et le déficit des cellules β ; nous notons l’existence d’une maladie macrovasculaire et microvasculaire ; nous mesurons les marqueurs de substitution pour la maladie rénale ; nous photographions les yeux ; nous donnons des conseils sur l’alimentation et le style de vie, en sachant qu’ils ne sont pas totalement pertinents ou acceptables pour les patients ; certains de nos patients supportent parfaitement les injections et d’autres perdent connaissance à la simple pensée d’une aiguille ; nous avons des patients jeunes et des patients âgés ; nous avons des patients intelligents et des patients moins brillants ; et enfin, nous disposons d’un large arsenal de médicaments – chacun d’eux ayant ses propres avantages, effets indésirables et inconvénients – et nous nous interrogeons sur ceux à utiliser.

Lorsqu’il existe une interrogation ou un doute, nous menons des études. Elles nous disent si l’agent A est meilleur que B, si l’agent C provoque un cancer et si les patients traités par D vivent plus longtemps que ceux prenant E. Les études sont certainement essentielles si nous ne voulons pas dilapider des ressources considérables ou utiliser des médicaments ne présentant que peu ou pas d’intérêt. Aussi les études nous disent si E ne fonctionne pas – par exemple, la vitamine E, dans l’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), administrée en tant qu’antioxydant n’a eu aucun effet sur les résultats cardio-vasculaires2. Mais les études nous indiquent également ce qui marche. Nous avons la certitude que la tuberculose peut généralement être éradiquée par une trithérapie, que les inhibiteurs de l’angine de conversion de l’angiotensine diminuent la pression artérielle et peuvent augmenter la longévité et que l’ulcère gastroduodénal est souvent provoqué par Helicobacter pylori et peut être traité par une antibiothérapie d’une semaine. Là, la recherche a triomphé et les preuves ont abondé. Mais les preuves des essais contrôlés et randomisés (ECR) peuvent poser des problèmes – même lorsque le bénéfice thérapeutique d’un produit sur un autre a été démontré. Ces problèmes sont les suivants :
_ Les choix qui s’offrent à un médecin ne sont jamais correctement représentés dans une étude. Le diabète de type 2, après un traitement par la metformine, peut être traité par des monothérapies supplémentaires ou une association médicamenteuse. Analyser ce type de choix nécessiterait d’avoir 5 × 4 × 3 × 2 (120 bras). Nous ne verrons jamais une étude de ce type réalisée.

_ Le stade de la maladie peut varier considérablement entre les études. L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)3 a été comparée directement avec l’étude ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes)4 et l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation)5 bien que l’étude UKPDS ait recruté des nouveaux cas de diabète sans complications manifestes ou d’antécédents récents d’événements médicaux, tandis que l’étude ACCORD a recruté des patients atteints de diabète depuis près de 10 ans (comme l’étude ADVANCE) présentant des risques établis de maladies cardio-vasculaires.

_ Les conclusions peuvent ne pas être généralisables à un éventail de patients plus large que les critères d’inclusion de l’ECR. Ces critères peuvent être limités par les paramètres suivants :
_ L’hémoglobine glyquée (HbA1c ) est comprise entre certaines limites : les pathologies les plus sévères et les plus bénignes sont généralement exclues.
_ L’âge des patients est compris entre certaines limites : les patients les plus âgés sont souvent exclus.
_ Origine : les patients japonais répondent différemment des patients occidentaux, et ces deux populations présentent des différences par rapport aux patients d’Afrique noire.
_ Sexe : les femmes sont parfois exclues ou pratiquement exclues. L’étude VADT
(Veterans Affairs Diabetes Trial)6 a été presque entièrement effectuée chez des patients masculins.

_ Tous les comptes rendus d’études présentent les moyennes ou les médianes des réponses. Dans un essai particulier, certains patients répondent très bien et d’autres pas du tout. Les raisons en sont multiples : un patient peut ne pas respecter le schéma thérapeutique ; le diagnostic peut avoir été erroné (le patient peut être porteur d’une variante génétique) ; l’absorption peut être meilleure chez certains patients ; parfois les effets indésirables limiteront la capacité thérapeutique.

_ Les études établissent des critères d’évaluation prédéfinis, par exemple les maladies cardio-vasculaires. Mais nous pouvons également traiter pour éviter une cécité ou une insuffisance rénale. Comment prendre ces facteurs en considération ? Certains patients peuvent préférer vivre moins longtemps à la condition de ne pas avoir de complications. Certains patients sont intolérants à l’hypoglycémie, et certains aux aiguilles.

_ Les ECR sont souvent sponsorisées par des laboratoires pharmaceutiques. Ces sociétés reconnaissent que la supériorité de leur médicament pourra être démontrée contre certains produits (et non d’autres) et que leur choix est ainsi soigneusement planifié.

_ Les choix thérapeutiques peuvent être dictés par les coûts plutôt que par l’efficacité. Si un médicament extraordinaire est trop coûteux pour être utilisé, il n’est manifestement pas utile !

Figure 1
Figure 1. Les patients et les médecins prennent des décisions
thérapeutiques dans l’environnement des études contrôlées
et randomisées. Mais au-delà, il existe de nombreux facteurs
influant sur leur choix. Un médecin sage n’utilisera pas des
solutions algorithmiques pour des problèmes complexes.

_ Les médicaments peuvent ne pas être disponibles pour le médecin.

_ Les médicaments utilisés dans des études précédentes peuvent ne plus être prescrits ou disponibles ou encore considérés comme appropriés.

_ Les agences réglementaires américaine et européenne ont des avis différents sur les produits pharmaceutiques, il ne peut donc y avoir de consensus clinique transatlantique, et encore moins mondial.

De même, les directives présentées sous forme d’algorithmes sont imparfaites, non pas dans leur généralité, mais dans leur spécificité. La dernière prise de position de l’Association européenne pour l’étude du diabète (European Association for the Study of Diabetes, EASD) et de l’Association américaine du diabète (American Diabetes Association, ADA) l’atteste7. Les deux associations ont formulé une déclaration commune reconnaissant explicitement la complexité et la nécessité de prendre en compte le contexte dans le processus de prise de décision. En particulier, elles ont reconnu l’importance centrale du patient dans le processus thérapeutique du diabète de type 2 et la nécessité d’examiner soigneusement l’importance de certains aspects secondaires dont le risque d’hypoglycémie, la nécessité de réduction du poids ou le coût des médicaments. Cela illustre la façon dont les décisions thérapeutiques englobent des médicaments très différents lorsque ces facteurs sont pris en compte. Des considérations de ce type sont plus larges que les scénarios illustrés. La Figure 1 montre comment, dans le contexte de la prise de décision clinique encadrée par l’approche rigoureuse des ECR, un médecin doit être conscient d’une multitude d’autres facteurs. Certains, si ce n’est tous, constitueront ou doivent constituer une partie de la stratégie des soins antidiabétiques.

Le traitement du diabète de type 2 va au-delà du simple fait d’atteindre les valeurs cibles de l’HbA1c. Il est nécessaire de connaître et de comprendre les études interventionnelles. Mais les compétences, l’engagement vis-à-vis des patients et, plus particulièrement, une certaine sagesse, sont indispensables. _