Editorial






Marc C. HOCHBERG, MD, MPH
Professor of Medicine and Epidemiology and Public Health
University of Maryland School of Medicine, Baltimore
Maryland, USA

Osteoarthritis: new approaches


by M. C. Hochberg, USA



Osteoarthritis (OA) is a disease of the total joint, not just the articular cartilage. The Osteoarthritis Research Society International Disease State Working Group defined OA as “a progressive disease representing the failed repair of joint damage that, in the preponderance of cases, has been triggered by abnormal intra-articular stress.”1 They noted that all tissues of the joint are involved, including not only the articular cartilage, but also the subchondral bone, ligaments, periarticular structures, and menisci, when present. The results of the OA process are cartilage degradation and bone remodeling; these features are associated with the development of symptoms of pain, stiffness, and functional disability. In this current concept of OA, the structural changes represent the disease while the symptoms of aching, discomfort, pain, and stiffness represent the illness for which patients seek medical care. This concept has profound implications for treatment: while there are drugs currently approved for treating the illness of OA, there are none currently approved for slowing the structural progression of OA.

Osteoarthritis (OA) is the most common form of arthritis, and is a major cause of morbidity, activity limitation, physical disability, excess health care utilization and reduced health-related quality of life, especially in people aged 45 and above in developed countries.2 The incidence (risk of developing the disease) and prevalence (proportion of persons with the disease) of OA increase with advancing age in both sexes. In general, women have a higher incidence and prevalence of symptomatic radiographic OA, particularly in the hands and knees. There are ethnic and racial differences in the occurrence of OA that may be due to genetic and/or lifestyle factors; these include the lower prevalence of hand and hip OA in Chinese and the higher prevalence of hip and knee OA in African Americans compared with whites.3

It is now recognized that OA is not only a cause of pain and physical dysfunction, but is also associated with excess mortality.4,5 Losina and colleagues reported that the presence of knee OA, especially when combined with the presence of obesity, was associated with the loss of 3 to 4 quality-adjusted years of life.4 Neusch and colleagues, in analyzing data from a 15-year prospective cohort study in the United Kingdom, reported that persons with symptomatic hip and/or knee OA had a 50% increase in all-cause mortality compared with that expected based on their age and gender distribution.5 Risk factors for all-cause mortality included not only the presence of comorbid conditions such as cardiovascular disease, cancer, and diabetes, but also the presence of walking disability. This suggests that an approach to reducing walking disability in patients with symptomatic lower limb OA might not only improve quality of life, but also prolong survival.

Much research has focused on the role of obesity, joint injury, and genetic predisposition as risk factors for the development of OA.6-8 Metabolic syndrome—the phenotype characterized by abdominal obesity, dyslipidemia, hypertension, and type 2 diabetes mellitus due to insulin resistance—is associated with OA; this association may be mediated by the production of circulating adipokines and accumulation of age-related glycation end products in articular cartilage.6 While the heritability of OA has been recognized for over 60 years, only in the past decade, with the development of commercially available genotyping platforms, have scientists been able to perform genome wide association studies examining the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) with OA.8 The largest consortium to investigate the association of SNPs with radiographic and clinical OA is Translational Research in Europe Applied Technologies for OsteoArthritis (TreatOA); indeed, the TreatOA website (http://www.treatoa.eu/publications.html) currently lists more than 50 peer-reviewed articles on the results of genetic studies in OA.

The interplay between the articular cartilage and subchondral bone in the pathophysiology of OA has been increasingly recognized over the past decade and is a major focus for current research into the development and progression of OA.9-11 In early phases of OA, there are anabolic changes in both articular cartilage and subchondral bone. In the former, there is increased synthesis of matrix molecules while, in the latter, there is activation of the bone remodeling cycle. With progression of OA, catabolic changes dominate in the articular cartilage with increased synthesis of tissue-destructive enzymes including matrix metalloproteases (MMPs), and disintegrins and MMPs with thrombospondin motifs. Accompanying changes in the subchondral bone include trabecular thinning leading to relative osteopenia below areas of sclerosis due to thickening of the cortical plate. These changes are mediated, in part, by the diffusion of small molecules between bone and cartilage, including cytokines, angiogenic growth factors, and MMPs.

Another component of the OA process that has received increasing recognition is the role of synovitis.12,13 Studies have demonstrated increased expression of genes that encode cytokines (such as interleukin-1 and 15), chemokines, and MMPs in synovial fibroblasts. Synovitis, as measured on magnetic resonance imaging (MRI) and/or ultrasound, is associated with both pain and structural progression; it is not known, however, whether specific anti-inflammatory therapy is more efficacious in patients with synovitis than in those without it.

Synovitis is but one feature of OA that is associated with pain; others include the presence of moderate-to-large bone marrow lesions and joint effusions. Studies of the mechanisms of pain in OA have increasingly explored the nature of OA pain and the role of peripheral and central sensitization superimposed on peripheral nociception.14,15 Peripheral sensitization has a spinal component with signal amplification in neurons of the spinal cord underlying both primary and secondary hyperalgesia. In addition, there is central sensitization, manifested by lower pressure pain thresholds and higher pain summation scores. The mechanisms of central sensitization in OA may be due to spinal hyperexcitability coupled with defective descending inhibitory noxious control pathways. Functional MRI studies in patients with chronic OA pain have demonstrated atrophy in the thalamus and gray matter of pain-related cortical areas, which is partially reversible after total joint arthroplasty.

The management of patients with OA continues to evolve with more evidence supporting the efficacy of nonpharmacologic modalities as well as the approval and study of newer pharmacological modalities, including biologic agents.16 The American College of Rheumatology published new recommendations for the medical management of OA of the hand, hip, and knee in 2012.17 Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain the cornerstone of oral therapy for pain in patients with OA, despite their association with potential serious adverse events including gastrointestinal bleeding from complicated ulcers and small and large bowel lesions, and cardiovascular thrombotic events, especially myocardial infarction. Patients who have an inadequate response to or are unable to tolerate oral NSAIDs may be treated with intra-articular agents such as glucocorticoids and hyaluronates and/or centrally acting analgesics such as tramadol, duloxetine, and opioids. The efficacy of duloxetine—a serotonin norepinephrine reuptake inhibitor that can be used either alone or as an adjunct to acetaminophen or NSAIDs—supports the observations summarized above that demonstrate the role of central sensitization in chronic OA pain due to loss of diffuse inhibitory noxious control.





There remains an unmet need for both more efficacious treatments for pain and agents that are capable of modifying the rate of structural progression in OA. Tanezumab, a monoclonal antibody directed against nerve growth factor, has demonstrated efficacy in patients with hip and knee OA with moderate- to-severe pain.18 However, the development of this agent, and of other compounds in its class, has been placed under clinical hold by the US Food and Drug Administration (FDA) because of reports of osteonecrosis adverse events that were eventually adjudicated to be rapidly destructive OA involving not only index joints such as the hip and knee, but also nonindex joints such as the shoulder. Further studies of the mechanism underlying these joint-related serious adverse events are needed to assess the risk-benefit relationship of this promising treatment for pain in patients with OA.

There have been many studies involving potential disease modifying OA drugs (DMOADs); however, there are no agents that are approved at this time by either the FDA or European Medicines Agency (EMA) for this indication. Recent data suggest that oral strontium ranelate, at doses of either 1 or 2 g per day, significantly reduced the rate of decline in joint space width compared with placebo in subjects with knee OA followed for a mean of 30 months.19 Similar results were noted when subjects were classified as “progressors” based on a decline in joint space width of at least 0.5 mm.20 Another approach to disease modification is the application of principles of regenerative medicine with endogenous stem cells.21 It is hoped that the results of basic biomedical, clinical, and translational research will provide new approaches to the management of patients with OA during the remaining years of this and future decades. _


References
1. Lane N, Brandt K, Hawker G, et al. OARSI-FDA initiative: defining the disease state of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2011;19:478-482.
2. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Arthritis Rheum. 2008;58:26-35.
3. Jordan JM: Impact of race/ethnicity in OA treatment. HSS J. 2012;8:39-41.
4. Losina E, Walensky RP, Reichmann WM, et al. Impact of obesity and knee osteoarthritis on morbidity and mortality in older Americans. Ann Intern Med. 2011;154:217-226.
5. Nuesch E, Dieppe P, Reichenbach S,Williams S, Iff S, Juni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011;342:d1165.
6. Zhuo Q, Yang W, Chen J, Wang Y. Metabolic syndrome meets osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:729-737.
7. Muthuri SG, McWilliams DF, Doherty M, Zhang W. History of knee injuries and knee osteoarthritis: a meta-analysis of observational studies. Osteoarthritis Cartilage. 2011;19:1286-1293.
8. Hochberg MC, Yerges-Armstrong L, Mitchell BM. Osteoarthritis susceptibility genes continue trickling in. Lancet. 2012;380:785-787.
9. Lories RJ, Luyten FP. The bone-cartilage unit in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:43-49.
10. Goldring MB. Articular cartilage degradation in osteoarthritis. HSS J. 2012;8:7-9.
11. Weinans H. Periarticular bone changes in osteoarthritis. HSS J. 2012;8:10-12.
12. Sellam J, Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:625-635.
13. Scanzello CR. Pathologic and pathogenic processes in osteoarthritis: the effects of synovitis. HSS J. 2012;8:20-22.
14. Mease PJ, Hanna S, Frakes EP, Altman RD. Pain mechanisms in osteoarthritis: understanding the role of central pain and current approaches to its treatment. J Rheumatol. 2011;38:1546-1551.
15. Schaible HG. Mechanisms of chronic pain in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14:549-556.
16. Hochberg MC. Osteoarthritis year 2012 in review: clinical. Osteoarthritis Cartilage. 2012. 20:1465-1469.
17. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012; 64:455-474.
18. Lane NE, Schnitzer TJ, Birbara CA, et al. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. N Engl J Med. 2010;363:1521-1531.
19. Reginster JY, Chapurlat R, Christiansen C, et al. Structure modifying effects of strontium ranelate in knee osteoarthritis. Osteoporos Int. 2012;23(suppl 2): S58-S59.
20. Reginster JY, Chapurlat R, Christiansen C, et al. Strontium ranelate reduces the number of radiological or radioclinical progressors in patients with primary knee osteoarthritis. Osteoporos Int. 2012;23(suppl 2):S366-S367.
21. Marini JC, Forlino A. Replenishing cartilage from endogenous stem cells. N Engl J Med. 2012;366:2522-2524.


Keywords: osteoarthritis, pathophysiology, risk factors, treatment

Arthrose :
nouvelles approches


par M. C. Hochberg, États-Unis



L’arthose est une maladie qui affecte la totalité de l’articulation, et non pas seulement le cartilage articulaire. Le Groupe de travail de l’OARSI (Osteoarthritis Research Society International, la Société internationale de recherche sur l’arthrose) a défini l’arthrose de la façon suivante : « maladie progressive correspondant à une incapacité de réparation des lésions articulaires qui, dans la majorité des cas, ont été déclenchées par des stress intra-articulaires anormaux ».1 Il a été observé que tous les tissus de l’articulation sont touchés, non seulement le cartilage articulaire, mais également l’os sous-chondral, les ligaments, les structures périarticulaires et les ménisques lorsqu’ils sont présents. Le processus arthrosique conduit à une dégradation du cartilage et à un remodelage osseux ; ces caractéristiques sont associées au développement de symptômes douloureux, de raideur et d’incapacité fonctionnelle. Dans ce concept actuel de l’arthrose, les altérations structurelles représentent la maladie, tandis que les symptômes à type de douleur sourde, gêne, douleur et raideur constituent la pathologie pour laquelle les patients consultent un médecin. Ce concept a d’importantes répercussions sur le traitement : alors que certains médicaments sont actuellement autorisés pour le traitement de la pathologie de l’arthrose, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé ralentissant la progression structurelle de l’arthrose.

L’arthrose, la forme la plus fréquente d’arthropathie, est une cause importante de morbidité, de limitation des activités, d’incapacité physique, de surutilisation des soins de santé et de réduction de la qualité de vie liée à la santé, et ce plus particulièrement chez les personnes âgées de 45 ans et plus dans les pays développés.2 L’incidence (le risque de développer la maladie) et la prévalence (proportion de personnes atteintes de la maladie) de l’arthrose augmentent avec l’âge dans les deux sexes. D’une manière générale, les femmes présentent une incidence et une prévalence supérieures d’arthrose symptomatique radiographique, en particulier au niveau des mains et des genoux. Il existe des différences ethniques et raciales dans la survenue de l’arthrose, principalement liées à des facteurs génétiques et/ou relatifs au style de vie ; notamment une prévalence plus faible de l’arthrose des mains et de la hanche chez les Chinois, et une prévalence supérieure de l’arthrose de la hanche et du genou chez les Afro-Américains par rapport aux blancs.3

Il est désormais établi que l’arthrose provoque non seulement une douleur et un dysfonctionnement physique, mais qu’elle est également associée à un excès de mortalité.4,5 Losina et coll. ont indiqué que la présence d’une arthrose du genou, en particulier en cas d’obésité concomitante, était associée à une perte de 3 à 4 années de vie ajustées sur la qualité de vie. Neusch et coll., qui ont analysé les données d’une étude de cohorte prospective de 15 ans menée au Royaume-Uni, ont montré que les personnes présentant une arthrose symptomatique de la hanche et/ou du genou présentaient une augmentation de 50 % de la mortalité de toute cause par rapport à celle prévue sur la base d’une distribution par tranche d’âge et sexe.5 Les facteurs de risque de mortalité de toute cause comprennent la présence de comorbidités, notamment les maladies cardio-vasculaires, le cancer et le diabète, mais également la présence d’une incapacité à la marche. Cela suggère qu’une approche permettant de réduire l’incapacité à la marche chez les patients atteints d’arthrose symptomatique des membres inférieurs pourrait non seulement améliorer leur qualité de vie, mais également prolonger leur durée de vie.

Un grand nombre de recherches ont porté sur le rôle de l’obésité, des lésions articulaires et de la prédisposition génétique comme facteurs de risque du développement de l’arthrose.6-8 Le syndrome métabolique – un phénotype caractérisé par une obésité abdominale, une dyslipidémie, une hypertension et un diabète de type 2 dû à une insulinorésistance – est associé à l’arthrose ; cette association pourrait être due à la production d’adipokines circulantes et l’accumulation de produits terminaux de glycation liés à l’âge dans le cartilage articulaire.6 Si la transmission héréditaire de l’arthrose est reconnue depuis plus de 60 ans, ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que les scientifiques, grâce à la disponibilité dans le commerce de plates-formes de génotypage, ont été en mesure d’effectuer de larges études d’association sur l’ensemble du génome, en examinant l’association des polymorphismes nucléotidiques (single nucleotide polymorphisms, SNP) avec l’arthrose.8 Le plus large consortium ayant exploré l’association des SNP avec les preuves radiographiques et cliniques d’arthrose est TreatOA (Translational Research in Europe Applied Technologies for OsteoArthritis) ; en effet, le site Internet de TreatOA (http://www.treatoa.eu/publications.html) comporte actuellement une liste de plus de 50 articles évalués par des pairs sur les résultats d’études génétiques dans l’arthrose.

L’interconnexion entre le cartilage articulaire et l’os sous-chondral dans la physiopathologie de l’arthrose a été confirmée au cours de la dernière décennie, et constitue l’un des sujets majeurs des recherches actuelles sur le développement et la progression de l’arthrose.9-11 Dans les phases précoces de l’arthrose, des changements anaboliques interviennent aussi bien dans le cartilage articulaire que dans l’os sous-chondral. Dans le premier type de tissu se produit une augmentation de la synthèse des molécules de la matrice tandis que dans le second se déroule une activation du cycle du remodelage osseux. Au fur et à mesure de la progression de l’arthrose, les changements cataboliques dominent dans le cartilage articulaire, avec une augmentation de la synthèse d’enzymes destructrices des tissus, notamment les métalloprotéinases de la matrice (MMP), ainsi que des désintégrines et des MMP munies de motifs thrombospondines. Les changements concomitants dans l’os sous-chondral comprennent un amincissement trabéculaire provoquant une ostéopénie relative sous les zones de sclérose, liée à l’épaississement de la plaque corticale. Ces changements sont assurés en partie par la diffusion de petites molécules entre l’os et le cartilage, notamment des cytokines, des facteurs de croissance angiogéniques et des MMP.

Un autre composant du processus arthrosique de mieux en mieux identifié est le rôle de la synovite.12,13 Des études ont démontré une augmentation de l’expression des gènes codant pour les cytokines (notamment les interleukines 1 et 15), les chimiokines et les MMP dans les fibroblastes synoviaux. La synovite, mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou échographie, est associée à la fois à la présence de douleurs et à une progression structurelle ; il n’a cependant pas été établi si un traitement anti-inflammatoire spécifique était plus efficace chez les patients atteints de synovite que chez ceux qui ne l’étaient pas.





La synovite est l’une des caractéristiques de l’arthrose associée à la douleur ; les autres comprennent la présence de lésions modérées à importantes de la moelle osseuse et d’épanchements articulaires. Les études des mécanismes de la douleur dans l’arthrose explorent de plus en plus souvent la nature de la douleur arthrosique et le rôle de la sensibilisation périphérique et centrale associée à la nociception périphérique.14,15 La sensibilisation périphérique a une composante rachidienne s’accompagnant d’une amplification des signaux dans les neurones de la moelle épinière, qui sous-tend une hyperalgie primitive et secondaire. En outre, il existe une sensibilisation centrale, qui se manifeste par l’abaissement des seuils de douleur à la pression et une augmentation des scores totaux de douleur. Les mécanismes de la sensibilisation centrale dans l’arthrose peuvent être dus à une hyperexcitabilité rachidienne couplée à un déficit des voies de contrôle descendantes inhibitrices des stimuli nociceptifs. Des études d’IRM fonctionnelle menées chez des patients présentant une douleur arthrosique chronique ont mis en évidence l’atrophie des zones corticales liées à la douleur dans le thalamus et la substance grise, partiellement réversible après une arthroplastie articulaire totale.

La prise en charge des patients atteints d’arthrose ne cesse d’évoluer au fur et à mesure que les preuves confirmant l’efficacité des modalités non pharmaco-épidémiologiques s’accumulent, mais également avec l’autorisation de nouvellesmodalités pharmacologiques, notamment les agents biologiques, et les études qui sont menées dessus.16 L’ Académie américaine de rhumatologie (American College of Rheumatology) a publié en 2012 de nouvelles recommandations sur la prise en charge médicale de l’arthrose de la main, de la hanche et du genou.17 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) restent la base du traitement oral de la douleur chez les patients arthrosiques, malgré leur association à des effets indésirables potentiellement graves, notamment des hémorragies gastro-intestinales provenant d’ulcères compliqués et de lésions de l’intestin grêle et du gros intestin, ainsi que des événements cardio-vasculaires thrombotiques, en particulier l’infarctus du myocarde. Les patients présentant une réponse inadéquate ou n’étant pas en mesure de tolérer les AINS oraux peuvent être traités par des agents intra-articulaires, notamment les glucocorticoïdes et les hyaluronates et/ou des analgésiques centraux, par exemple le tramadol, la duloxétine et les opiacés. L’efficacité de la duloxétine – un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline pouvant être utilisé seul ou en complément du paracétamol ou des AINS – confirme les observations résumées ci-dessus, démontrant le rôle de la sensibilisation centrale dans la douleur arthrosique chronique provoquée par la perte du contrôle inhibiteur diffus induit par la nociception.

Il reste sur ce plan un besoin non satisfait de traitements plus efficaces de la douleur et d’agents capables de modifier la vitesse de progression structurelle de l’arthrose. Le tanézumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance nerveuse, a démontré son efficacité chez les patients atteints d’arthrose de la hanche et du genou présentant une douleur modérée à sévère.18 Cependant, le développement de cet agent et des autres composés de sa classe a fait l’objet d’une suspension clinique de la part de la Food and Drug Administration (FDA), à cause d’événements indésirables à type d’ostéonécrose finalement confirmés comme constituant une arthrose rapidement destructrice affectant non seulement les articulations de référence comme la hanche et le genou, mais également d’autres articulations, notamment l’épaule. D’autres études sur le mécanisme lié à ces événements indésirables articulaires graves sont nécessaires pour évaluer le rapport bénéfice-risque de ces traitements prometteurs de la douleur chez les patients atteints d’arthrose.

De nombreuses études ont été menées sur les traitements de fond de l’arthrose ; cependant, aucun médicament n’a jusqu’à présent été approuvé par la FDA ou l’Agence européenne des médicaments (EMA) dans cette indication. De récentes données suggèrent que le ranélate de strontium par voie orale, à des posologies de 1 ou 2 g par jour, réduit de manière significative le taux de déclin de l’épaisseur de l’interligne articulaire par rapport à un placebo chez des sujets présentant une arthrose du genou suivis pendant une durée moyenne de 30 mois.19 Des résultats similaires ont été recueillis lorsque les sujets ont été classés comme « progresseurs » sur la base d’une diminution de l’interligne articulaire d’au moins 0,5 mm.20 Une autre approche de l’évolution de la maladie est l’application des principes de la médecine régénérative avec des cellules souches endogènes.21 Les résultats de recherches biomédicales fondamentales, cliniques et translationnelles suscitent l’espoir de fournir de nouvelles approches pour la prise en charge des patients atteints d’arthrose vers la fin de cette décennie et dans les décennies à venir. _