Editorial N° 117

Giuseppe MANCIA, MD, PhD
Centro Interuniversitario di
Fisiologia Clinica e Ipertensione
Milan, ITALY

Hypertension management: achievements and further needs

by G. Mancia, Italy

Modern medicine owes much to research on hypertension. To mention a few contributions, studies on hypertension have discovered that elevated blood pressure (BP) is associated with an increased incidence of cardiovascular (CV) and renal morbid or fatal events. These findings cancelled the previous belief that high BP is a compensatory phenomenon that preserves vital organ perfusion against a primitive thickening of the small arteries, and they prompted the start of research on risk factors, which then led to a progressively more accurate quantification of CV risk. Furthermore, in the attempt to discover the cause—or causes—of BP elevation, research on hypertension has substantially contributed to the identification of a variety of systems involved in CV control, among which the neural and renin-angiotensin-aldosterone systems. Finally, through extensive use of randomized controlled trials, hypertension research has been able to prove that the risk associated with BP elevation is not irreversible, which means that when BP is reduced by treatment, so is the incidence of the hypertension-related CV and renal complications, this being the case in both sexes and at virtually all ages, including those above 80 years.1,2 However, despite many decades of research and discoveries, several issues related to hypertension have not yet been resolved. This editorial will address some of these unresolved issues.

Residual risk in treated hypertensive patients

As mentioned above, reducing BP by treatment is associated with a reduction in the risk of CV (stroke, coronary heart disease, and heart failure) or renal (end-stage renal disease) morbid or fatal events, the beneficial effects being proportional to the magnitude of the BP reduction to systolic and diastolic BP values below 140 mm Hg and 85 mm Hg, respectively.1,2 However, even when BP is effectively reduced, and control achieved, the CV risk remains substantially higher than that of normotensive individuals matched for age, sex, and other demographic and clinical characteristics.3,4 This is also the case for the risk of renal events, as shown by the observation that in patients with diabetic or nondiabetic nephropathy, the rate of renal deterioration (and the incidence of renal insufficiency and dialysis) remains much greater than in the control population, even when antihypertensive treatment has been optimized in terms of BP values achieved and antihypertensive drugs employed.5

Several hypotheses have been made to try to understand the reasons for the high residual risk exhibited by well-treated hypertensives. The possibility cannot be excluded that in hypertension, CV and renal risks are at least in part irreversible, perhaps because of a genetic component unrelated to, or independent of, BP values. It is also possible, however, that the treatment of hypertension does not pay sufficient attention to (i) additional risk factors, eg, those generated by alterations in lipid and glucose metabolism, which are much more common in individuals in whom BP is high than in those in whom it is normal6; (ii) the failure to consistently reduce BP over time, given the documented relationship between on-treatment visit-to-visit BP variability and CV risk7,8; and/or (iii) the inability to effectively reduce BP values of recognized prognostic importance,9,10 such as those measured over 24 hours or at home, which are more difficult to control.11

A final attractive hypothesis is that the high residual risk of well-treated hypertensive patients depends on the fact that treatment often starts too late, ie, when organ damage is already present and no longer entirely reversible. This is supported by the observation in the PAMELA population study(Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni) that in treated hypertensive patients, echocardiographic left ventricular hypertrophy (ie, cardiac organ damage)—although less common when BP control was achieved than when it was not achieved—never returned to the prevalence seen in the normotensive control population, this being the case also when presence or absence of BP control was determined by out-of- office BP values (Figure 1).12 This implies that, in order to reduce residual risk, earlier initiation of antihypertensive treatment may be necessary. It further implies that treatment initiation may have to be guided by detection of asymptomatic organ damage rather than just BP, and that changes in asymptomatic organ damage may also have to be used to measure the effects of treatment.

Figure 1
Figure 1. Prevalence of echocardiographic left ventricular hypertrophy
in normotensives, treated hypertensives with uncontrolled
blood pressure, and treated hypertensives with controlled blood
pressure from the PAMELA population.

Blood pressure control was determined by office-, home-, or 24h-blood pressure
Abbreviations: BP, blood pressure; HT, hypertensive; LVH, left ventricular hypertrophy;
NT, normotensive; PAMELA, Pressioni Arteriose Monitorate E Loro
After data from reference 12: Mancia et al. Hypertension. 2002;39:744-749.

Which targets for antihypertensive treatment?

Antihypertensive treatment aims at reducing BP to values that have been shown to maximize CV and renal protection in randomized controlled trials, currently believed to be between 140 and 130 mm Hg systolic and 90 to 80 mm Hg diastolic.2 How should CV and renal protection be established is a debated question, however. Several investigators, as well as virtually all regulatory agencies, maintain that the CV benefits of antihypertensive treatment must be established by a reduction in the incidence and risk of the so-called “hard end points,” such as stroke and myocardial infarction, because these events are reliably diagnosed and their clinical significance is obvious. However, this means that only patients capable of generating a sufficient number of events—ie, those at high risk—can be studied, leaving the question of whether, and to what extent, BP-lowering interventions can be beneficial in young or otherwise low-to-moderate risk individuals unaddressed. Expanding the number and type of end points that can be accepted as a measure of benefit is therefore a crucial aspect of future research on antihypertensive treatment. The process was started by including as end points such events as incipient heart failure and revascularization procedures, although diagnosis of incipient heart failure can be difficult and revascularization procedures are variably affected by health care policies in different countries and hospitals. It will have to continue by also considering regression or delayed progression of asymptomatic organ damage as demonstrations of a treatment-dependent benefit. This will, in turn, make it possible to suitably address the following questions of fundamental importance for public health: (i) are BP lowering interventions protective in the most common form of hypertension, ie, in individuals with mild BP elevation who are at relatively low CV risk? (ii) do BP reductions have a beneficial effect in subjects with a BP in the high normal range, in whom the CV risk profile is often suboptimal and the risk of developing hypertension much higher than in the remaining normotensive population? (iii) can basing treatment initiation and targets on initial and subsequent changes in asymptomatic organ damage lead to a more complete CV protection and a lower residual risk than taking only BP as a target?

Which measures of organ damage?

In order to be considered as a marker of the beneficial effects of antihypertensive treatment, measures of organ damage should fit a number of requirements. The marker should reflect a type of damage that is frequently associated with BP elevation. Alterations in organ function and/or structure should be reproduced in a sensitive and consistent fashion. Measures should be obtained in a relatively short time, at low cost, and with no need for excessive specialization of the operator. Most importantly, however, there should be evidence that, in hypertension—and possibly also in the general population— a marker has a prognostic value, ie, that it reflects increased incidence and increased risk of clinical events in a proportional manner. This should also be the case for treatment-induced changes. At present, many markers of organ damage have been shown to be prognostically relevant; while as far as treatment-induced changes are concerned, a correlation with the incidence and risk of CV mortality and morbidity has only been documented (with few important exceptions, however) for urinary protein excretion, glomerular filtration rate, and echocardiographic or electrocardiographic estimates of left ventricular mass or hypertrophy.13-16 Treatment-induced changes in arterial stiffness have also been related to CV events but in one small study only.17

Much more validating research thus needs to be done before use of organ damage measures can be safely recommended as a proxy of the protective effect of antihypertensive treatment. Research in this direction is worthwhile, however, because the concept has a strong pathophysiological rationale, which is that clinical events are always preceded by asymptomatic organ damage. Put in a different way, there cannot be a clinically manifest event in a healthy organ perfused by healthy arteries.

BP control and combination treatment

One of the major problems faced by antihypertensive treatment is the low rate of BP control in the hypertensive population, with the percentage of hypertensive individuals with BP values less than 140/90 mm Hg rarely exceeding 20%-30% of the patients with BP elevation.18 Given the well-documented much higher CV risk of patients with uncontrolled BP,19 this low rate of control is responsible for the persistent position of hypertension as the first cause of death worldwide.20

Figure 2
Figure 2. Use of monotherapy and combination therapy to achieve blood pressure
(BP) targets (<140/90 mm Hg, or <130/80 mm Hg in diabetics) in patients under GP care.

In about 37% of the patients, the treatment consisted of monotherapy.
After data from reference 22: Giannattasio et al.
Am J Hypertens. 2012;25:1182-1187.

The reasons why only a limited number of hypertensive patients achieve BP control in real life can be ascribed to deficiencies of the health care systems, the failure of physicians to change treatment when BP is not controlled (clinical inertia), and the low adherence of patients to the prescribed treatment regimen. Clinical inertia is common21 and often consists in the failure to move from monotherapy to the combination of two or three antihypertensive drugs when BP is not adequately controlled (Figure 2).22 However, there is overwhelming evidence that (i) as BP is a multi-regulated variable, adminstration of two or more antihypertensive drugs with different and complementary mechanisms of action exerts a much greater antihypertensive effect than monotherapy,23 and that (ii) while a single drug can control BP in no more than 1 out of 4 or 5 patients,24 two drugs can be successful in 60% of hypertensive individuals, and three drugs in 80% to 90%.23 This implies that the goal of achieving BP control in a much greater fraction of the hypertensive population will only be achieved by substantially increasing the currently low use of combination treatment in clinical practice.

Should combination treatment be used as a first step and in a fixed-dose single tablet format? Single tablet fixed-dose combinations are very popular because reducing the number of daily tablets has been shown to improve adherence to treatment25 and promote BP control.26 Furthermore, the recommendation of hypertension guidelines to consider combinations of two drugs for treatment initiation in hypertensive patients with a high CV risk,1 although never addressed by randomized controlled trials, has recently found support from the observation that its adoption in real life is associated with reduced treatment discontinuation rates27 as well as a 25% reduced risk of hospitalization for cerebrovascular and coronary events.28 Thus, a more widespread use of fixed-dose combinations of drugs for treatment initiation may further improve the treatment of hypertension. ■

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Keywords: blood pressure control; hypertension; marker; organ damage; prognostic value; risk

Prise en charge de
l’hypertension :
acquis et perspectives

par G. Mancia, ITALIE

La médecine moderne doit beaucoup aux recherches sur l’hypertension. Pour ne mentionner que quelques contributions, les études sur l’hypertension ont permis de découvrir qu’une augmentation de la pression artérielle (PA) était associée à une élévation de l’incidence des événements cardio-vasculaires (CV) et rénaux morbides ou mortels. Ces résultats ont démenti la théorie selon laquelle une augmentation de la PA était un phénomène de compensation préservant la perfusion des organes vitaux contre un épaississement primitif des petites artères, et ils ont suscité des recherches sur les facteurs de risque, qui ont conduit à une quantification progressivement plus exacte du risque CV. En outre, les recherches destinées à découvrir la cause – ou les causes – de l’élévation de la PA ont contribué de manière substantielle à l’identification d’un certain nombre de systèmes participant au contrôle CV, parmi lesquels les systèmes neuraux et rénine-angiotensine- aldostérone. Enfin, l’utilisation généralisée des essais randomisés contrôlés a permis à la recherche de démontrer que le risque associé à une élévation de la PA n’était pas irréversible, ce qui signifie que, lorsqu’un traitement permet de réduire les valeurs de la PA, il en va de même de l’incidence des complications CV et rénales liées à l’hypertension, pour les deux sexes et pratiquement pour toutes les tranches d’âge, y compris les patients âgés de plus de 80 ans1,2. Cependant, malgré plusieurs décennies de recherches et de découvertes, un certain nombre de questions liées à l’hypertension n’ont toujours pas trouvé de réponse. Cet éditorial porte sur quelques-uns de ces problèmes non résolus.

Risque résiduel chez les patients hypertendus traités

Comme il a été mentionné ci-dessus, la réduction de la PA par traitement est associée à une diminution du risque d’événements CV (accident vasculaire cérébral, coronaropathie et insuffisance cardiaque) ou rénaux (insuffisance rénale de stade terminal) morbides ou mortels, les effets bénéfiques étant proportionnels à l’amplitude de la réduction de la PA aux valeurs systoliques et diastoliques respectivement inférieures à 140 mm Hg et 85 mm Hg12. Cependant, même lorsque la PA est efficacement réduite, et qu’un contrôle est obtenu, le risque CV reste substantiellement supérieur à celui des individus normotendus appariés selon l’âge, le sexe et les autres caractéristiques démographiques et cliniques3,4. Cela est également le cas pour le risque d’événements rénaux, comme le montre le fait que, chez les patients atteints de néphropathie diabétique ou non diabétique, le taux de détérioration rénale (ainsi que l’incidence de l’insuffisance rénale et de la dialyse) reste très supérieur à celui de la population témoin, même lorsque le traitement antihypertenseur a été optimisé vis-à-vis des valeurs cibles de la PA et des antihypertenseurs utilisés5.

Plusieurs hypothèses ont été formulées pour tenter de comprendre pourquoi les patients hypertendus traités de manière satisfaisante ont un risque résiduel élevé. Il n’est pas exclu que dans l’hypertension, les risques CV et rénaux soient au moins en partie irréversibles, probablement à cause d’une composante génétique non liée à, ou indépendante des valeurs de la PA. Il est cependant également envisageable que le traitement de l’hypertension ne prenne pas suffisamment en compte (i) les facteurs de risque supplémentaires, par exemple ceux induits par des altérations du métabolisme des lipides et du glucose, qui sont beaucoup plus fréquents chez les personnes présentant une PA élevée que chez celles ayant une PA normale6; (ii) l’incapacité de réduire la PA avec le temps, compte tenu de la relation documentée entre les fluctuations de la PA sous traitement entre les visites et le risque CV ;7,8 et/ou (iii) l’impossibilité de réduire efficacement les valeurs de la PA présentant une importance pronostique reconnue9,10, notamment celles mesurées sur une période de 24 heures ou à domicile, qui sont également plus difficiles à contrôler11.

Figure 1
Figure 1. Prévalence de l’hypertrophie ventriculaire gauche mise
en évidence par échocardiographie chez des patients normotendus,
des patients hypertendus traités avec une pression artérielle
non contrôlée et des patients hypertendus traités avec une pression
artérielle contrôlée dans la population de l’étude PAMELA.

Le contrôle de la pression artérielle a été déterminé par des valeurs de la PA
mesurées au cabinet médical, à domicile ou sur 24 heures.
Abréviations: PA, pression artérielle ; HT, hypertendu ; HVG, hypertrophie ventriculaire
gauche ; NT, normotendu ; PAMELA, Pressioni Arteriose Monitorate
E Loro Associazioni.
D’après la référence 12 : Mancia et al. Hypertension. 2002;39:744-749.

Néanmoins, une dernière hypothèse séduisante suppose que le risque résiduel élevé des patients hypertendus bien traités dépend d’un début trop tardif du traitement, c’est-à-dire lorsque des lésions organiques sont déjà présentes et qu’elles ne sont plus entièrement réversibles. Cela est confirmé par l’observation effectuée au cours de l’étude de population PAMELA
(Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni) montrant que, chez les patients hypertendus traités, l’hypertrophie ventriculaire gauche (une lésion cardiaque) mise en évidence à l’échocardiographie – bien qu’elle soit moins fréquente avec une PA contrôlée que lorsque celle-ci ne l’est pas – n’est jamais revenue à la prévalence observée dans la population témoin normotendue, cela étant observé également lorsque le contrôle de la PA (ou l’absence de contrôle) a été estimé par des valeurs mesurées en dehors du cabinet médical (Figure 1)12. Par conséquent, pour réduire le risque résiduel, une initiation plus précoce au traitement antihypertenseur peut être nécessaire. Cela conduit également à penser que la mise en place du traitement peut devoir être guidée par la détection de lésions organiques asymptomatiques plutôt que par les seules valeurs de la PA, et que les changements intervenant au niveau des lésions organiques asymptomatiques pourraient également être utilisés pour mesurer les effets du traitement.

Quels sont les objectifs du traitement antihypertenseur ?

Le traitement antihypertenseur est destiné à réduire la PA à des valeurs dont l’action préventive CV et rénale maximale a été mise en évidence au cours d’essais randomisés contrôlés, c’est-à-dire comprises actuellement entre 140 et 130 mm Hg pour la PA systolique et 90 et 80 mm Hg pour la PA diastolique2. Toutefois, les modalités de mise en place d’une protection CV et rénale restent controversées. Plusieurs chercheurs et pratiquement toutes les agences réglementaires maintiennent que les bénéfices CV d’un traitement antihypertenseur doivent être établis par une réduction de l’incidence et du risque de ce qu’il est convenu d’appeler les « critères durs », notamment l’accident vasculaire cérébral et l’infarctus du myocarde, dans la mesure où ces événements peuvent être diagnostiqués de manière fiable et que leur signification clinique est évidente. Cependant, cela signifie que seuls les patients susceptibles de présenter un nombre suffisant d’événements – c’est-à-dire, les patients à haut risque – peuvent être étudiés, en négligeant la question de savoir si, et dans quelle mesure, les mesures antihypertensives peuvent être bénéfiques à des sujets jeunes ou exposés à un risque faible à modéré. Augmenter le nombre et le type de paramètres pouvant être acceptés comme critères d’évaluation du bénéfice constitue par conséquent un aspect essentiel des futures recherches sur les traitements antihypertenseurs. Cette dynamique a commencé en incluant comme critère d’évaluation des événements comme l’insuffisance cardiaque débutante et les procédures de revascularisation, bien que le diagnostic de l’insuffisance cardiaque débutante soit difficile à établir et que les procédures de revascularisation puissent varier selon les politiques de soins de santé dans les différents pays et les différents établissements hospitaliers. Il faudra également prendre en compte la régression ou la progression retardée des lésions organiques asymptomatiques comme preuve d’un bénéfice thérapeutique. Il sera ainsi possible de répondre de manière adéquate aux questions suivantes, fondamentales pour la santé publique : (i) les mesures antihypertensives apportent-elles une protection dans la forme la plus fréquente d’hypertension, c’est-à-dire chez les sujets présentant une élévation modérée de la PA et exposés à un risque CV relativement faible ? (ii) La réduction de la PA a-t-elle un effet bénéfique chez les sujets dont la PA se situe à la limite supérieure de l’intervalle normal, chez lesquels le profil de risque CV est souvent sous-optimal et le risque de développer une hypertension plus élevée que dans le reste de la population normotendue ? (iii) Baser le début du traitement et les valeurs cibles sur les changements initiaux et ultérieurs des lésions asymptomatiques des organes, au lieu de se limiter uniquement à la PA comme cible thérapeutique, peut-il conduire à une protection CV plus complète et à une diminution plus importante du risque résiduel ?

Comment mesurer les lésions organiques ?

Pour les considérer comme des marqueurs des effets bénéfiques du traitement antihypertenseur, les mesures des lésions organiques doivent répondre à un certain nombre d’exigences. Le marqueur doit refléter un type de lésion fréquemment associée à une élévation de la PA. Les altérations fonctionnelles et/ou structurelles des organes doivent pouvoir être reproduites de façon sensible et constante. Les mesures doivent être obtenues relativement rapidement, à faible coût et sans nécessité de spécialisation excessive pour l’opérateur. Plus important encore, des preuves doivent montrer que, dans l’hypertension – et le cas échéant également dans la population générale – un marqueur montre une valeur pronostique, c’est-à-dire qu’il reflète l’augmentation de l’incidence et du risque d’événements cliniques de manière proportionnelle. Cela doit également être le cas des changements induits par le traitement. À l’heure actuelle, de nombreux marqueurs des lésions organiques se sont avérés significatifs sur le plan pronostique ; tandis qu’en ce qui concerne les changements induits par le traitement, une corrélation avec l’incidence et le risque de mortalité et de morbidité CV n’a été documentée (avec quelques exceptions importantes, cependant) que pour l’excrétion des protéines urinaires, le taux de filtration glomérulaire et les estimations de la masse ou de l’hypertrophie ventriculaire gauche par échocardiographie ou électrocardiographie13-16. Un rapport a été établi entre les changements induits par le traitement dans la rigidité artérielle et les événements CV, mais seulement dans une petite étude17. Un nombre très supérieur d’études de validation doit donc être effectué avant que les mesures des lésions organiques puissent être recommandées de manière sûre comme substitut de l’effet protecteur du traitement antihypertenseur. Les recherches dans cette voie sont néanmoins nécessaires, car le concept repose sur la forte justification physiopathologique suivante : les événements cliniques sont toujours précédés par des lésions organiques asymptomatiques. En d’autres termes, un événement cliniquement manifeste ne peut pas survenir dans un organe sain perfusé par des artères saines.

Contrôle de la PA et associations thérapeutiques

L’un des problèmes majeurs qui caractérise le traitement antihypertenseur est le faible taux de contrôle de la PA dans la population hypertendue, le pourcentage de sujets hypertendus présentant des valeurs de la PA inférieures à 140/90 mm Hg ne dépassant que rarement 20 % à 30 % des patients hypertendus18. Compte tenu du risque CV très supérieur et bien documenté auquel sont exposés les patients présentant une PA non contrôlée19, ce faible taux de contrôle est à l’origine de la place constante de l’hypertension comme première cause de décès à travers le monde20.

Figure 2
Figure 2. Utilisation d’une monothérapie et d’une association thérapeutique pour
contrôler la pression artérielle (<140/90 mm Hg ou <130/80 mm Hg chez les diabétiques) chez des patients suivis par des médecins généralistes.

Chez environ 37 % des patients, le traitement est une monothérapie.
D’après la référence 22 : Giannattasio et al. Am J Hypertens. 2012;25:1182-1187.

Les raisons pour lesquelles, dans la pratique, le contrôle de la PA n’est atteint que chez un nombre limité de patients hypertendus peuvent être imputées aux déficiences des systèmes de soins de santé, au fait que les médecins ne changent pas le traitement lorsque la PA n’est pas contrôlée (inertie clinique) et à la faible observance par les patients du traitement prescrit L’inertie clinique est fréquente21, et consiste souvent à ne pas passer d’une monothérapie à une association de deux ou trois antihypertenseurs lorsque la PA n’est pas contrôlée de manière adéquate
(Figure 2)22. Cependant, de très nombreuses preuves démontrent que (i) dans la mesure où la PA est un paramètre multirégulé, l’administration de deux antihypertenseurs ou plus présentant des mécanismes d’action différents et complémentaires exerce un effet antihypertenseur très supérieur à celui d’une monothérapie23, et que (ii) alors qu’un médicament unique peut contrôler la PA au maximum chez un patient sur 4 ou 524, deux médicaments seront efficaces chez 60 % des hypertendus, et trois médicaments chez 80 % à 90 % d’entre eux23. Il en résulte que l’objectif d’atteindre un contrôle de la PA chez un pourcentage très supérieur de la population hypertendue ne pourra être atteint qu’en augmentant de manière substantielle l’utilisation, actuellement insuffisante, des associations thérapeutiques en pratique clinique.

Une association thérapeutique doit-elle être utilisée en première instance et sous forme d’un comprimé unique à dose fixe ? Les associations sous forme de comprimé unique à dose fixe sont très populaires, car il a été montré que la réduction du nombre de comprimés par jour améliorait l’observance du traitement 25 et favorisait le contrôle de la PA26. En outre, la recommandation des directives sur l’hypertension préconisant d’envisager une association de deux médicaments comme traitement initial chez des patients hypertendus présentant un risque CV élevé1, bien qu’elle n’ait jamais été traitée au cours d’essais randomisés contrôlés, a récemment été étayée par l’observation selon laquelle son application en pratique réelle est associée à une réduction des taux d’interruption du traitement27 et à une diminution de 25 % du risque d’hospitalisation pour événements vasculaires cérébraux et coronaires28. Par conséquent, une utilisation plus large des associations à dose fixe de comprimés en traitement initial permettrait d’améliorer le traitement de l’hypertension. ■