Editorial N° 118

Professor of Cardiovascular
Medicine, University of Florida
Gainesville, Florida, USA

Stable coronary artery disease in the 21st century: old concepts revisited

by C. J . Pepine, USA

Coronary artery disease (CAD) remains a major worldwide threat to health and well-being. Tremendous progress in our understanding of CAD has contributed to a decline in mortality among men and more recently women in the United States1 and most of Europe.2 Most progress, however, centers on reduced mortality from acute myocardial infarction (MI).3 With population aging plus epidemics of obesity and diabetes, there will be increasing numbers with chronic manifestations like stable angina.

This editorial is a summary introduction to stable CAD in the 21st century, the topic of this issue, and will first revisit some terminology concepts. Considerable evidence has countered traditional categorical definition of CAD as presence or absence of flow-limiting stenosis.4 Revised concepts recognize CAD as a continuous spectrum of disease that is not simply limited to obstructive coronary plaque (Figure 1, page 4). Within this spectrum, patients may present with syndromes ranging from totally asymptomatic to highly symptomatic with or without signs of ischemia (ie, insufficient myocardial blood flow). When signs and/or symptoms of ischemia are present, it is appropriate to use the term ischemic heart disease (IHD).

Major changes in the management of stable CAD

Management changes include improved recognition and understanding of demographics and consequences of stable angina and other chronic IHD syndromes like heart failure. The estimated prevalence of stable angina in Western countries is approximately 5% and is increasing,1,5 negatively impacting quality of life and ability to work, with considerable economic consequences. Also, there is a substantially higher prevalence of chronic IHD in women.4,6,7

Stable CAD management traditionally has focused on coronary angiography to identify obstructive lesions and provide direction for revascularization. In the absence of obstructive lesions, patients were told that their symptoms were not cardiac in origin. A milestone in the management of women, and probably men, with signs/ symptoms of IHD without obstructive CAD is recognition of the role of coronary microvascular dysfunction.8 The elderly are another cohort with increased angina prevalence, but an absence of robust data, as with women, defaults such patients to management pathways designed from data collected on younger male cohorts.

In addition, the shift from focusing only on obstructive stenosis has been fueled by failure of revascularization management with percutaneous intervention to uniformly improve outcomes.9 Coronary bypass surgery decreases mortality and MI rates in selected high-risk subgroups (eg, severe ischemia with left main stenosis or multivessel obstruction associated with diabetes), but revascularization in the general stable CAD population has moved to palliation for limiting symptoms persisting with “optimal medical therapy.” This now includes, in addition to traditional anti-ischemic agents (nitrates, β-blockers, and calcium antagonists), a late sodium current inhibitor, ranolazine, and an If-channel inhibitor, ivabradine, plus intense risk factor modification (see below).

Figure 1
Figure 1. The continuous spectrum of coronary artery disease.

Coronary artery disease is not simply limited to obstructive coronary plaque.
Patients may present with syndromes ranging from totally asymptomatic to highly
symptomatic with or without signs of ischemia. Most patients undergoing angiography
for symptoms and/or signs of ischemia have nonobstructive plaque.
Most acute events are a result of nonobstructive plaque rupture or erosion.

Ultrasensitive molecular biomarkers are also impacting management. For example, elevated high-sensitivity cardiac (hs-c) troponin is found in around 40% of stable CAD cases, likely related to micro-rupture/erosion of vulnerable plaques, imparting increased risk for adverse outcomes.10,11

Evolution in understanding the pathophysiologic, cellular, and molecular bases of CAD

Studies of the pathology of coronary artery disease determined that it is caused by atherosclerosis and the associated inflammatory processes, assumed to result from a modern lifestyle. However, evidence of atherosclerosis, in the aorta and major branches including coronary arteries, has been identified in mummies from different preindustrial and hunter-gatherer cultures of over 4000 years ago.12 Smoke exposure and chronic infection likely promoted the inflammation aspects of atherosclerosis. These observations indicate that CAD is more likely a component of human aging that is modulated by diet and lifestyle with genetic, lipid, cellular, and immunologic influences.

Further evolution in understanding of the pathophysiology derives from influences of atherosclerosis on structure and function of the coronary vasculature.

Coronary angiography data led to the assumption that stable CAD syndromes meant a severe (“flow-limiting”) stenosis. New methods evolved to assess stenosis severity: intravascular ultrasound (IVUS), optical coherence tomography (OCT), and coronary computed tomography angiography (CTA) added high-resolution cross-sectional lumen and vessel wall images, including plaque and thrombus if present. These contributions advanced our understanding of lesions associated with MI: the majority result from disruption (rupture/erosion) of nonobstructive plaque.13

Evaluation of stenosis structure remained limited, in part, because blood flow needs of the myocardial segment supplied by the artery were unknown. For coronary segments supplying a large volume of normally functioning myocardium, structural assessment methods may underestimate stenosis severity, while for segments supplying a small volume of functioning myocardium, they tend to overestimate stenosis severity. In clinical practice, reliance of structural metrics alone from angiography evolved to include functional evaluation.14

Stress tests may assess the functional significance of CAD; however, there is wide variability in patient responses even when a flow-limiting stenosis is present.15 Physiologic coronary flow reserve (CFR) evaluation provides an overall functional measure. Stenosis characteristics (cross-sectional area and length) and flow determine the impact of a stenosis on regional perfusion. In practice, fractional flow reserve (FFR) measurement has improved selection of revascularization candidates,16-19 but microvascular disease, and/or MI with ischemic left ventricular (LV) dysfunction, may limit the usefulness of FFR assessment.

The coronary microcirculation comprises most of the blood vessels and controls the volume and distribution of myocardial flow, but is not visualized by angiography. It may be indirectly evaluated from speed of contrast flow during coronary angiography as the corrected TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) frame count.20 This simple, objective, continuous index is accurate, reproducible, highly correlated with Doppler flow measurements, and provides information for risk stratification. Studies using gadolinium cardiac magnetic resonance (CMR) in stable post-MI patients support the prognostic value of detecting microvascular obstruction.

Recognition of the prognostic significance of microvascular dysfunction in stable angina and other disorders has fueled interest.21,22 The syndrome of microvascular angina without obstructive CAD is highly prevalent, particularly among women with stable angina. The microcirculation can be evaluated, in the absence of flow-limiting stenoses, by CFR or the index of microvascular resistance (IMR).23

Functional evaluation of stable CAD patients is also evolving at the cellular and molecular levels. Endothelial progenitor cell (EPC) and smooth muscle cell dysfunction in epicardial and microvessels have been linked with alterations in circulating and bone marrow stem/progenitor cell numbers/functions. Biological differences between EPC populations may be important in vascular function and as indices of epicardial and microvascular disease. EPCs have been implicated in protection against injury and atherogenesis.24,25 Given their potential in CV regeneration/repair, exploration of circulating EPCs and other cells as markers of vascular integrity, responses to treatment, and novel therapeutic interventions is under way.26,27

Evolution in risk factor assessment

In Western populations, there is a decline in the prevalence of coronary atherosclerosis that is linked with reduction in several risk factors,3 but these reductions are not uniform across all regions and are far from optimal. Furthermore, aging of Western populations, coincident with epidemics of obesity, dysglycemia, and hypertension worldwide, raise considerable concern for the future. In patients with stable CAD, “optimal medical therapy” now includes modification of risk conditions linked causally with adverse outcomes. These include lifestyle interventions (regular activity, weight loss, heart-healthy diet, smoking cessation) and pharmacotherapy to modify low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), blood pressure, and dysglycemia. Unfortunately, the number of stable CAD patients exposed to structured intervention of major modifiable risk factors remains disappointedly low. Furthermore, only 8%-23% of high-risk patients achieve all goals for LDL-C, systolic blood pressure (SBP), glycated hemoglobin (HbA1c), and smoking.28

Opportunities for further improvement in patient management

Overall management goals for stable CAD patients focus on improved clinical outcomes and prevention of disease progression and there are many areas where care could be improved. For example, the majority of stable CAD patients have nonobstructive disease, but are currently less likely to receive secondary prevention medications vs patients with obstructive CAD.29 Additionally, whereas today there is a “one size fits all” approach, more “individualized” or “personalized” management may be possible in the future, guided by evolving bio markers from genomics, proteomics, and metabolomics. Novel biomarkers are under intensive study and metabolic profiling by nuclear magnetic resonance spectroscopy of peripheral blood promises early detection and quantification of ischemia.30

With the well-known limitations of traditional antianginal agents, the development of novel approaches would be useful. Longer-acting derivatives of ranolazine and ivabradine are presently under study and there also is renewed interest in some older drugs (eg, allopurinol, colchicine, trimetazidine) for secondary prevention in stable CAD.31-33

The epidemic of heart failure provides the impetus for finding treatments for prevention of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and heart failure with decreased ejection fraction (HFdEF) in chronic CAD patients. The myosin activators in development could theoretically facilitate myocardial contractile work without increasing myocardial oxygen demand, and early studies in stable CAD patients with angina and LV dysfunction are promising.

Some emerging, novel interventions include shock wave therapy,34< the coronary sinus reducer stent,35 and myocardial cryotherapy.36 Cell-based therapy is evolving rapidly for “no revascularization option, refractory angina.” Results with autologous bone marrow–derived CD34+ cells are encouraging,37 and adipocyte-derived cells, allogeneic mesenchymal cells, and other cell types are under study.

Limiting costs of care is also important. Since the majority of angiograms performed for stable CAD show nonobstructive CAD,38,39 a noninvasive measure of FFR would optimize applications and result in cost savings. This has been accomplished with FFR derived from computed tomography (FFRCT), by applying computational fluid dynamics to determine the physiologic significance of CAD to CTA.40,41

There is a substantial need for advances in secondary prevention, as heart failure after MI is a major problem increasingly associated with aging. Microvascular obstruction/dysfunction adds incremental prognostic information, and trials to determine whether stratification based on microvascular dysfunction improves outcomes would be of interest. Treatments targeting the pathologic basis for microvascular injury/ dysfunction including ischemia-reperfusion injury and matrix remodeling represent new approaches. Finally, management of patients with angina/other findings of stable CAD without obstructive stenoses represents a challenge for which there is virtually no reliable evidence base. New therapeutic interventions would be of great interest.

These comments, and the following in this issue, reflect the evolution in stable CAD and indicate where future management of this disease is headed. ■

1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics— 2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013; 127(1):e6-e245.
2. Nichols M, Townsend N, Luengo-Fernandez R, et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2012. European Heart Network, Brussels, European Society of Cardiology, Sophia Antipolis; 2012.
3. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med. 2007;356(23):2388-2398.
4. Pepine CJ, Douglas PS. Rethinking stable ischemic heart disease: is this the beginning of a new era? J Am Coll Cardiol. 2012;60(11):957-959.
5. Hemingway H, Langenberg C, Damant J, Frost C, Pyorala K, Barrett-Connor E. Prevalence of angina in women versus men: a systematic review and metaanalysis of international variations across 31 countries. Circulation. 2008;117 (12):1526-1536.
6. Bairey Merz CN, Shaw LJ, Reis SE, et al. Insights from the NHLBI-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part II: gender differences in presentation, diagnosis, and outcome with regard to gender-based pathophysiology of atherosclerosis and macrovascular and microvascular coronary disease. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3 suppl):S21-S29.
7. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Pepine CJ, et al. Insights from the NHLBI-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part I: gender differences in traditional and novel risk factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic strategies. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3 suppl):S4-S20.
8. Wenger NK. Women and coronary heart disease: a century after Herrick: understudied, underdiagnosed, and undertreated. . 2012;126(5):604- 611.
9. Stergiopoulos K, Brown DL. Initial coronary stent implantation with medical therapy vs medical therapy alone for stable coronary artery disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(4):312-319.
10. Korosoglou G, Lehrke S, Mueller D, et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque. Heart. 2011;97(10):823-831.
11. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, et al. Prognostic value of sensitive troponin T in patients with stable and unstable angina and undetectable conventional troponin. Am Heart J. 2011;161(1):68-75.
12. Thompson RC, Allam AH, Lombardi GP, et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet. 2013;381(9873):1211-1222.
13. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005;111(25):3481-3488.
14. Anderson RD, Pepine CJ. Coronary angiography: is it time to reassess? Circulation. 2013;127(17):1760-1762.
15. Pijls NH, De Bruyne B, Peels K, et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenoses. N Engl J Med. 1996; 334(26):1703-1708.
16. De Bruyne B, Pijls NH, Kalesan B, et al. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med
. 2012;367(11): 991-1001.
17. Pijls NH, van Son JA, Kirkeeide RL, De Bruyne B, Gould KL. Experimental basis of determining maximum coronary, myocardial, and collateral blood flow by pressure measurements for assessing functional stenosis severity before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation. 1993;87(4): 1354-1367.
18. Tonino PA, De Bruyne B, Pijls NH, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2009;360 (3):213-224.
19. Tonino PA, Fearon WF, De Bruyne B, et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study: Fractional flow reserve versus Angiography in Multivessel Evaluation. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2816- 2821.
20. Appleby MA, Michaels AD, Chen M, Michael CG. Importance of the TIMI frame count: implications for future trials. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000; 1(1):31-34.
21. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med. 2007; 356(8):830-840.
22. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2825- 2832.
23. Yong AS, Ho M, Shah MG, Ng MK, Fearon WF. Coronary microcirculatory resistance is independent of epicardial stenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(1): 103-108, S1-S2.
24. Guven H, Shepherd RM, Bach RG, Capoccia BJ, Link DC. The number of endothelial progenitor cell colonies in the blood is increased in patients with angiographically significant coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2006;48 (8):1579-1587.
25. Werner N, Wassmann S, Ahlers P, et al. Endothelial progenitor cells correlate with endothelial function in patients with coronary artery disease. Basic Res Cardiol. 2007;102(6):565-571.
26. Kunz GA, Liang G, Cuculi F, et al. Circulating endothelial progenitor cells predict coronary artery disease severity. Am Heart J. 2006;152(1):190-195.
27. Shantsila E, Watson T, Lip GY. Endothelial progenitor cells in cardiovascular disorders. J Am Coll Cardiol. 2007;49(7):741-752.
28. Farkouh ME, Boden WE, Bittner V, et al. Risk factor control for coronary artery disease secondary prevention in large randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1607-1615.
29. Maddox TM, Ho PM, Roe M, Dai D, Tsai TT, Rumsfeld JS. Utilization of secondary prevention therapies in patients with nonobstructive coronary artery disease identified during cardiac catheterization: insights from the National Cardiovascular Data Registry Cath-PCI Registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3(6):632-641.
30. Bodi V, Sanchis J, Morales JM, et al. Metabolomic profile of human myocardial ischemia by nuclear magnetic resonance spectroscopy of peripheral blood serum: a translational study based on transient coronary occlusion models. J Am Coll Cardiol. 2012;59(18):1629-1641.
31. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD003614.
32. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61 (4):404-410.
33. Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet. 2010;375(9732):2161-2167.
34. Kikuchi Y, Ito K, Ito Y, et al. Double-blind and placebo-controlled study of the effectiveness and safety of extracorporeal cardiac shock wave therapy for severe angina pectoris. Circ J. 2010;74(3):589-591.
35. Banai S, Ben Muvhar S, Parikh KH, et al. Coronary sinus reducer stent for the treatment of chronic refractory angina pectoris: a prospective, open-label, multicenter, safety feasibility first-in-man study. J Am Coll Cardiol. 2007;49(17): 1783-1789.
36. Gallo R, Fefer P, Freeman M, et al. A first-in-man study of percutaneous myocardial cryotreatment in nonrevascularizable patients with refractory angina. Catheter Cardiovasc Interv. 2009;74(3):387-394.
37. Losordo DW, Henry TD, Davidson C, et al. Intramyocardial, autologous CD34+ cell therapy for refractory angina. Circ Res. 2011;109(4):428-436.
38. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J. 2012;33(6):734-744.
39. Anderson RD, Pepine CJ. How to manage angina with normal coronary arteries. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2010;17e. http://www.accessmedicine.com/updatesContent. aspx?aid=1001522.
40. Koo BK, Erglis A, Doh JH, et al.Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the prospective multicenter DISCOVERFLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19):1989-1997.
41. Min JK, Leipsic J, Pencina MJ, et al. Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography. JAMA. 2012;308(12):1237-1245.

Keywords: clinical outcomes; coronary artery disease; coronary microvascular dysfunction; ischemic heart disease; myocardial infarction; secondary prevention

La maladie coronaire
stable au 21e siècle :
évolution des concepts

par C. J . Pepine, États-Unis

La maladie coronaire (MC) représente toujours une menace majeure pour la santé et le bien-être à l’échelle mondiale. Les immenses progrès accomplis dans la compréhension de cette maladie ont contribué à faire reculer la mortalité chez l’homme et plus récemment chez la femme aux États-Unis1 et dans la plus grande partie de l’Europe2. Toutefois, ces progrès ont principalement concerné la réduction de la mortalité par infarctus aigu du myocarde (IDM)3, ce qui a eu pour conséquence, associé au vieillissement de la population et à l’épidémie d’obésité et de diabète, d’entraîner une multiplication du nombre de patients présentant des manifestations chroniques telles que l’angor stable.

Cet éditorial constitue une brève introduction à la MC stable au 21e siècle, qui est le thème de ce numéro de Medicographia. Il s’attache avant tout à revisiter un certain nombre de concepts liés à cette pathologie et à son traitement, et à montrer comment ceux-ci ont évolué.

Évolution de la définition de la maladie coronaire

De nombreuses données viennent démentir la définition classique qui caractérisait la MC par la présence ou l’absence de sténose réduisant le débit sanguin4. La MC est désormais définie comme un spectre continu dont les composantes pathologiques ne se limitent pas simplement à l’athérome coronarien obstructif (Figure 1, page 8). En effet, ce spectre inclut des syndromes allant de totalement asymptomatiques à hautement symptomatiques, avec ou sans signes et/ou symptômes d’ischémie (secondaires à un débit sanguin myocardique insuffisant). En présence d’ischémie, il convient d’utiliser le terme de cardiopathie ischémique (CI).

Évolution dans la prise en charge de la maladie coronaire stable

La prise en charge de la MC stable a notamment évolué à travers une meilleure reconnaissance et compréhension des caractéristiques démographiques et des conséquences de l’angor stable et des autres syndromes de CI chroniques, comme l’insuffisance cardiaque. La prévalence estimée de l’angor stable dans les pays occidentaux est d’environ 5 % et ne cesse d’augmenter1,5, ce qui a un impact négatif sur la qualité de vie et l’aptitude au travail, avec les conséquences économiques désastreuses que cela comporte. On note également une prévalence de CI chronique nettement plus élevée chez la femme4,6,7.

La prise en charge de la MC stable reposait traditionnellement sur la coronarographie, utilisée pour identifier d’éventuelles lésions obstructives et guider la revascularisation. Lorsque de telles lésions étaient absentes, on affirmait aux patients que leurs symptômes n’étaient pas d’origine cardiaque. La reconnaissance du rôle du dysfonctionnement microvasculaire coronarien a marqué un tournant dans la prise en charge des femmes, et probablement aussi des hommes, présentant des signes/symptômes de CI sans MC obstructive8.

Figure 1
Figure 1. Le spectre continu de la maladie coronaire.

La maladie coronaire (MC) ne se limite pas simplement à la plaque coronaire
obstructive. Les patients peuvent présenter des syndromes allant de totalement
asymptomatiques à hautement symptomatiques, avec ou sans signes et/ou
symptômes d’ischémie. La plupart des patients subissant une angiographie pour
des symptômes et/ou signes d’ischémie ont une MC de type non obstructif, et
la majorité des évènements aigus sont le résultat de la rupture ou de l’érosion
d’une plaque non obstructive.

Les personnes âgées constituent une autre cohorte présentant une prévalence accrue d’angor. Cependant, en l’absence de données solides les concernant (comme c’est également le cas pour les femmes), ces patients sont orientés par défaut vers des traitements établis sur la base de données obtenues dans des cohortes d’hommes plus jeunes.

En outre, l’approche consistant à se focaliser uniquement sur les sténoses obstructives a été abandonnée, notamment suite à l’échec de la revascularisation par intervention coronaire percutanée à réduire les manifestations de manière uniforme9. Le pontage aorto-coronarien contribue à faire baisser les taux d’IDM et de mortalité dans les sous-groupes sélectionnés présentant un risque élevé (par ex., ischémie sévère avec sténose du tronc coronaire gauche ou obstructions multivasculaires associées au diabète), mais la revascularisation de la population générale présentant une MC stable est devenue un palliatif visant à limiter les symptômes persistants malgré un « traitement médical optimal ». Celui-ci inclut désormais, outre les agents anti-ischémiques classiques (nitrates, β-bloquants et inhibiteurs calciques), un inhibiteur du courant sodique tardif, la ranolazine, et un inhibiteur des canaux If, l’ivabradine, ainsi qu’une modification importante des facteurs de risque (voir plus loin). L’évolution des connaissances sur les biomarqueurs moléculaires ultrasensibles a également des conséquences en termes de traitement. Par exemple, on retrouve une troponine cardiaque hypersensible (hs-c) élevée dans environ 40 % des cas présentant une MC stable, probablement liée aux micro-ruptures ou micro-érosions des plaques vulnérables, ce qui augmente le risque d’évolutions défavorables10,11.

Évolution dans la compréhension des bases physiopathologiques, cellulaires et moléculaires de la maladie coronaire

Des études anatomopathologiques portant sur la MC ont permis de déterminer que l’athérosclérose et les processus inflammatoires associés, supposés résulter de notre mode de vie moderne (en particulier le tabagisme), étaient à l’origine de cette maladie. Cependant, la présence d’athérosclérose au niveau de l’aorte et ses principales branches, dont les artères coronaires, a été mise en évidence chez des momies issues de diverses cultures préindustrielles et de chasseurs-cueilleurs datant de plus de 4 000 ans12. L’exposition aux infections chroniques favorise probablement aussi les aspects inflammatoires de l’athérosclérose. Ces observations indiquent que la MC est vraisemblablement une composante du vieillissement humain qui est modulée par l’alimentation et le mode de vie, et soumise à diverses influences génétiques, lipidiques, cellulaires et immunologiques.

Les avancées dans la compréhension des effets de l’athérosclérose sur la structure et la fonction des vaisseaux coronariens permettent désormais de mieux cerner la physiopathologie de la MC.

Les données fournies par la coronarographie ont conduit à l’hypothèse selon laquelle les syndromes de MC stable résultaient d’une sténose entraînant une « limitation sévère du débit sanguin ». De nouvelles méthodes ont été développées permettant d’évaluer la gravité de la sténose : ainsi, l’échographie intravasculaire (IVUS), la tomographie par cohérence optique (TCO) et l’angiographie coronaire par tomodensitométrie (TDM coronaire) donnent des images haute résolution de coupes transversales de la paroi et de la lumière vasculaires, et, le cas échéant, de la plaque et du thrombus. Ceci a permis de comprendre que les lésions associées à l’IDM résultent pour la plupart d’altérations (rupture/érosion) touchant des plaques non obstructives13.

L’évaluation de la structure de la sténose demeurait limitée, en partie, car les besoins en flux sanguin de la région myocardique irriguée par l’artère, étaient inconnus. Pour les segments coronaires irriguant un volume important de myocarde fonctionnant normalement, les méthodes d’évaluation de la structure peuvent sous-estimer la gravité de la sténose, alors que lorsqu’il s’agit d’un petit volume, la gravité de la sténose est souvent surestimée. C’est pourquoi l’évaluation fondée uniquement sur des mesures structurelles par angiographie a évolué afin d’inclure une évaluation fonctionnelle14.

Les épreuves d’effort permettent d’évaluer l’importance fonctionnelle de la MC; néanmoins, on constate une grande différence dans les réponses des patients, même en cas de sténose limitant le débit sanguin15. L’évaluation physiologique de la réserve coronaire (RC) offre une mesure fonctionnelle globale. Le débit et les caractéristiques de la sténose (section transversale et longueur) déterminent l’impact d’une sténose sur la perfusion locale. Dans la pratique, la mesure de la fraction du flux de réserve coronaire (FFR) a permis d’améliorer la sélection des candidats à la revascularisation16-19. Toutefois, une maladie microvasculaire et/ou un IDM avec dysfonctionnement ischémique du ventricule gauche (VG) peuvent limiter l’utilité de l’évaluation de la FFR.

La microcirculation coronaire inclut la majorité des vaisseaux sanguins et contrôle le volume et la distribution du flux myocardique, mais n’est pas visualisée par l’angiographie. Elle peut être indirectement évaluée à partir de la vitesse de débit du produit de contraste lors de la coronarographie en mesurant l’indice CTFC (corrected TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction] frame count)20. Cet indice simple, objectif et continu est précis, reproductible, étroitement corrélé aux mesures du flux par Doppler, et fournit des informations sur la stratification du risque. Des études utilisant l’imagerie cardiaque à résonance magnétique (IRM) avec gadolinium chez les patients post-IDM stables viennent étayer la valeur pronostique de détection de l’obstruction microvasculaire.

La reconnaissance de la signification pronostique d’un dysfonctionnement microvasculaire dans l’angor stable et les autres troubles a suscité un grand intérêt21,22. L’angor microvasculaire sans MC obstructive a une forte prévalence, en particulier chez les femmes présentant un angor stable. La microcirculation peut être évaluée, en l’absence de sténoses limitant le débit sanguin, par la RC ou l’index de résistance microvasculaire (IMR)23.

L’évaluation fonctionnelle des patients présentant une MC stable est également en train d’évoluer au niveau cellulaire et moléculaire. Le dysfonctionnement des cellules progénitrices endothéliales (CPE) et des cellules musculaires lisses dans les vaisseaux épicardiques et les microvaisseaux a été associé à des modifications du nombre et de la fonction des cellules souches et progénitrices circulantes et de la moelle osseuse. Les différences biologiques entre les populations de CPE ont des conséquences parfois importantes sur la fonction vasculaire et peuvent servir d’indices de maladie épicardique et microvasculaire. Un rôle protecteur des CPE contre les lésions et l’athérogenèse a été rapporté24,25. Étant donné leur potentiel régénérateur/réparateur cardio-vasculaire, l’étude des CPE circulantes et autres comme marqueurs de l’intégrité vasculaire, de la réponse au traitement et des nouvelles interventions thérapeutiques est en cours26,27.

Évolution de l’évaluation des facteurs de risque

Dans les populations occidentales, on assiste à une diminution de la prévalence de l’athérosclérose coronarienne, en rapport avec une réduction de plusieurs facteurs de risque3. Cependant, ces réductions ne sont pas uniformes dans toutes les régions et sont loin d’être optimales. Par ailleurs, le vieillissement des populations occidentales, parallèlement aux épidémies mondiales actuelles d’obésité, de troubles de l’équilibre glycémique et d’hypertension, soulève de sérieuses craintes pour l’avenir.

Chez les patients présentant une MC stable, le « traitement médical optimal » englobe désormais une modification des conditions de risque présentant une relation de causalité avec une évolution défavorable. Ceci inclut des interventions sur le mode de vie (activité régulière, perte de poids, alimentation saine pour le coeur, sevrage tabagique) et le traitement médicamenteux du cholestérol associé aux lipoprotéines de basse densité (C-LDL), de la tension artérielle et des troubles de l’équilibre glycémique. Malheureusement, le nombre de patients ayant une MC stable bénéficiant d’une intervention structurée sur les principaux facteurs de risque modifiables demeure faible et décevant. Par ailleurs, 8 à 23 % seulement des patients présentant un risque élevé atteignent tous les objectifs concernant le C-LDL, la tension artérielle systolique, l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et le tabagisme28.

Conclusion : perspectives d’amélioration de la prise en charge des patients

Les objectifs généraux de la prise en charge des patients ayant une MC stable sont centrés sur la réduction des évènements cliniques et la prévention de la progression de la maladie. Cependant, beaucoup reste à améliorer. Ainsi, la majorité des patients ont une MC stable de type non obstructif, mais sont actuellement moins susceptibles de se voir prescrire des médicaments utilisés en prévention secondaire que des patients présentant une MC obstructive29. Par ailleurs, l’approche actuelle « unique pour tous », pourrait à l’avenir laisser la place à une prise en charge plus « individualisée » ou « personnalisée », basée sur l’utilisation des biomarqueurs issus de la génomique, protéomique et métabolomique. De nouveaux biomarqueurs font actuellement l’objet d’études poussées et le profilage métabolique par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du sang périphérique laisse apparaître l’espoir d’une détection précoce et d’une quantification de l’ischémie30.

Étant donné les limites bien connues des antiangineux classiques, le développement de nouvelles approches serait utile. Des dérivés à action prolongée de la ranolazine et de l’ivabradine sont actuellement à l’étude, et on assiste également à un regain d’intérêt pour certains anciens médicaments (par exemple, l’allopurinol, la colchicine, la trimétazidine) dans la prévention secondaire de la MC stable31-33.

L’épidémie d’insuffisance cardiaque stimule la découverte de traitements pour la prévention de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP) et de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée (ICFED) chez les patients présentant une MC chronique. Les activateurs de la myosine en développement pourraient en théorie faciliter la contractilité myocardique sans augmenter la demande myocardique en oxygène, et les premières études menées sur les patients présentant une MC stable avec un angor et un dysfonctionnement ventriculaire gauche sont prometteuses. Parmi les interventions émergentes figurent le traitement par ondes de choc34, le stent réducteur de sinus coronaire35 et la cryothérapie myocardique36.

La thérapie cellulaire connaît un essor rapide dans le cadre de « l’angor réfractaire non revascularisable ». Les résultats obtenus avec des cellules CD34+ autologues dérivées de la moelle osseuse sont encourageants37, et les cellules dérivées des adipocytes, les cellules mésenchymateuses allogéniques et les autres types de cellules sont à l’étude.

Il est également primordial de limiter les coûts des traitements. Étant donné que la majorité des angiographies réalisées chez les patients présentant une MC stable révèlent une forme non obstructive38,39, la mesure non invasive de la FFR permettrait d’optimiser les applications et de réaliser des économies. C’est ce que permet déjà le calcul de la FFR par tomodensitométrie (FFR-TDM), en utilisant les principes quantitatifs de la dynamique des fluides pour déterminer l’importance physiologique de la MC40,41.

Il est impératif de réaliser des progrès dans la prévention secondaire, l’insuffisance cardiaque post-IDM étant un problème majeur de plus en plus associé au vieillissement. L’obstruction et le dysfonctionnement microvasculaires fournissent des informations pronostiques supplémentaires, et des études pour déterminer si la stratification basée sur le dysfonctionnement microvasculaire améliore les résultats seraient très utiles. Les traitements ciblant les processus physiopathologiques des lésions et du dysfonctionnement microvasculaires, comme l’ischémie-reperfusion et le remodelage de la matrice extracellulaire, constituent de nouvelles approches.

Enfin, la prise en charge des patients présentant un angor ou d’autres signes de MC stable sans sténoses obstructives représente un défi pour lequel il n’existe pratiquement aucune base factuelle fiable. De nouvelles interventions thérapeutiques revêtiraient un grand intérêt.

Les points évoqués dans cet éditorial et les autres articles de ce numéro font le point sur la situation actuelle de la MC stable et les perspectives qui se dessinent pour sa prise en charge à l’avenir. ■