Editorial N° 121

Department of Psychiatry
University of Toronto, CANADA
Department of Psychiatry
University Health Network
Toronto, Ontario, CANADA

Restoring functioning in depression: achieving therapeutic efficiency

by S. H. Kennedy and A. Cyriac, Canada

Major depressive disorder (MDD) is a disabling disorder with significant global, societal, and economic impact.1 It is concerning that the majority of MDD patients treated with antidepressants fail to achieve symptomatic remission, which adversely affects their quality of life and cognitive functioning.2-5 Furthermore, the alleviation of depression symptoms is not strongly correlated with functional improvement, which often occurs over a longer trajectory.6,7 In fact, some evidence suggests that functioning can be enhanced irrespective of change in depressive symptoms.8 From the patient’s perspective, a return to function (returning to usual levels of activity, feeling in emotional control, and enjoying relationships) is paramount to “feeling well,” and is a preferred priority over the absence of depressive symptoms.9 Furthermore, approximately 50% of MDD patients who meet symptom criteria for remission do not consider themselves to be in remission.10 This suggests that the overall burden of depression can be largely accounted for by loss of function as opposed to depressive symptoms. These factors have prompted a focus on function/quality of life during depression management, a trend that has resulted in regulatory bodies now encouraging the inclusion of functional outcome data in new drug submissions. The Sheehan Disability Scale (SDS) is increasingly included as an outcome measure in clinical trials designed to differentiate symptom and functional outcomes in depressed patients during antidepressant treatment.11 Consequently, there has been a shift toward “therapeutic efficiency” that implies an integration of clinical efficacy and safety with improved function and greater economic accountability.

Diverse clinical profiles of MDD and functional status

Through public awareness and treatment advances, there has been a sizable shift in managing MDD from an inpatient model of care to a community-based outpatient approach,12 where more depressed patients are dealing with work-related issues. This coincides with an increased focus on depression in the workplace and functional outcomes. At the same time, the recurrent nature of depressive episodes draws comparisons to other chronic diseases such as rheumatoid arthritis or renal failure. The extent of impairment in functioning and well-being in MDD compared with other chronic conditions was first reported in the Medical Outcomes Study, in which greater social and physical impairment, poorer quality of life, more days in bed with fewer pain-free days, higher treatment costs, and a lower perception of health status was observed in depressed patients compared with those with diabetes, hypertension, coronary artery disease, arthritis, and back, lung, and gastrointestinal disorders.13 Not only is MDD a chronic, recurrent, and often treatment-refractory condition, but the disorder itself is frequently accompanied by other psychiatric (anxiety disorders, substance use disorders)14 and medical comorbidities (diabetes, overweight/obesity, cardiovascular disease).15 This can lead to further decrements in quality of life compared with noncomorbid MDD patients, as Das and colleagues16 demonstrated in a comparison of depressed patients with and without diabetes mellitus. Importantly, there appears to be a bidirectional relationship between depression and comorbidity, where one can exacerbate or trigger the other.17 Pharmacological treatment of depression in patients with comorbid medical conditions can improve clinical outcomes, but prescribers must pay particular attention to increased sensitivity to side effects and drug-drug interactions.

Strategies to enhance function

Impairment in neurocognition is increasingly recognized as a determinant of functional outcome in depression.18,19 Cognitive symptoms, including difficulty making decisions, loss of cognitive flexibility, and memory impairment are associated with limited functional recovery.20 Impairments in cognition (processing speed, attention, memory, and executive function) persist in remitted states.21-23 In one study where young depressed outpatients were followed for almost 2 years, neuropsychological test performance (executive function, memory, and attention) at baseline predicted 47.5% of the variability in functional outcome at end point.24

Enhancing function in MDD can be achieved in several ways. For instance, some antidepressant treatments may be preferred over others in order to specifically treat neurocognitive impairments and functional deficits. Adjunctive treatments with psychostimulants may also be beneficial.25,26 A third option is to augment antidepressant therapy with nonpharmacological rehabilitation strategies such as cognitive remediation.

The aim of cognitive remediation therapy is to improve specific skills (processing speed, attention, memory, executive functions) through weekly training sessions using computerized drills, strategy monitoring, and application of skills to real-life settings.27 Although initial studies focused on schizophrenia,28 there is recent evidence to support the addition of cognitive remediation to medication in depressed patients, particularly with the aim of improving workplace function. Bowie and colleagues29 evaluated a form of cognitive remediation, which involved 15 hours of group treatment plus supplemental online computerized exercises in a small group of treatment-resistant depressed patients. There was a significantly greater improvement on attention/information processing speed and verbal memory in those receiving cognitive remediation compared with wait-list controls, with a trend toward improvement in real world functioning. This represents a promising new approach which should be explored in larger patient samples of depressed patients.

The need for diagnostic refinement

While these interventions represent an incremental advance in dealing with functional impairment, a more fundamental issue relates to the diversity of clinical profiles in major depressive episodes (MDEs). It is hard to imagine that two patients, one with depressed mood, insomnia, weight loss, psychomotor agitation, and inappropriate guilt and the other with diminished pleasure, hypersomnia, weight gain, psychomotor retardation, and loss of energy, have similar abnormalities in underlying neural circuitry. This contrast illustrates the enormous number of clinical phenotypes that encompass a MDE diagnosis. Based on current DSM symptom criteria, there are almost 1500 potential combinations of symptoms that would satisfy diagnostic criteria for a MDE.30

After decades of attempting to define depression subtypes purely on the basis of phenotypic expression (eg, melancholic, atypical, anxious), increased neuroimaging resolution and greater access to magnetic resonance imaging (MRI) and other scanning techniques now permit complex explorations of the brain at rest (default-mode network) or responding to emotional/ cognitive challenges. Using these techniques, anhedonia has emerged as a potential endophenotype that may reflect differences in behavior and neural circuitry in a subgroup of individuals with MDD. This construct was described by John Haslam in 1809 as a “neglect [of] those objects and pursuits which formerly proved sources of delight and instruction.” Subsequently, the French Psychologist Théodule Ribot introduced the term ‘anhedonie.’ However, it was the psychopharmacologist Donald Klein’s identification of anhedonia as an “unreactive pervasive impairment of the capacity to experience pleasure or respond affectively to the anticipation of pleasure”31 that contributed to its inclusion as a core symptom of a MDE in DSM-III32 (reviewed in reference 33).

There is evidence that low reward engagement is specific to depression compared with anxiety disorders or schizophrenia,34,35 and subsequent studies have also demonstrated that anhedonia is a unique predictor of antidepressant nonresponse36,37 which correlates with ventral striatal, and anterior cingulate activity.38 This marker of decreased or absent positive affect has also been evaluated in treatment studies showing differential effects of various antidepressants. For example, agomelatine differentially enhances interest and pleasure compared with venlafaxine, despite similar effects of both drugs on standard depressive symptoms.39 Anhedonia has also been identified as a moderator of response to repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in an evaluation of rTMS to the dorsomedial prefrontal cortex. In this trial, there was a bimodal separation of responders and nonresponders with clinical and fMRI profiles at baseline showing clear distinctions between the two groups. Poor response was associated with high connectivity between the dorsolateral prefrontal cortex and ventral striatum/ventral tegmentum/substantia nigra as well as hippocampus, a finding which was primarily observed in anhedonic patients.40 Importantly, anhedonia predicts poor prognosis with medical comorbidity.41 There is also evidence that social anhedonia, characterized by social skill impairments dur- ing social interactions and reduced emotional responsivity, limits an individual’s willingness to engage in future social interactions.42 In summary, anhedonia represents a promising clinical and neuroimaging biomarker that deserves further investigation to assess interventions targeting social or occupational functioning in depressed patients. ■

Acknowledgment: The authors would like to express their gratitude to Sakina Rizvi for her input into the development of this manuscript.

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Keywords: anhedonia; depression; functioning; major depressive disorder; major depressive episode; therapeutic efficiency

Restauration du fonctionnement dans la dépression : comment obtenir l’efficience thérapeutique

par S. H. Kennedy et A. Cyriac, Canada

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une affection invalidante dont l’impact global, sociétal et économique est significatif1. Il est particulièrement préoccupant que la majorité des patients atteints de TDM traités par des antidépresseurs n’obtiennent pas de rémission symptomatique, ce qui affecte négativement leur qualité de vie et leur fonctionnement cognitif2-5. En outre, le soulagement des symptômes dépressifs n’est pas fortement corrélé à une amélioration fonctionnelle, qui ne survient souvent qu’au long cours6,7. En fait, d’après certaines données, le fonctionnement peut être amélioré indépendamment de l’évolution des symptômes dépressifs8. Du point de vue du patient, une reprise du fonctionnement (retour au niveau habituel d’activité, sensation de contrôle émotionnel et satisfaction dans les relations) est essentielle pour « se sentir bien », et prioritaire sur l’absence de symptômes dépressifs9. Environ 50 % des patients atteints de TDM répondant aux critères symptomatiques d’une rémission ne se considèrent pas eux-mêmes comme étant en rémission10. Cela suggère que la charge globale de la dépression peut être en grande partie attribuée à une perte de fonctionnement, et non aux symptômes dépressifs. Une attention particulière a donc été portée au fonctionnement et à la qualité de vie lors de la prise en charge de la dépression, ce qui a conduit les organismes réglementaires à encourager désormais l’inclusion de critères d’évaluation fonctionnels dans les nouvelles demandes d’autorisation de mise sur le marché. L’échelle d’incapacité fonctionnelle de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS) est de plus en plus souvent incluse comme critère d’évaluation dans les études cliniques conçues pour différencier les résultats symptomatiques et fonctionnels chez les patients suivant un traitement antidépresseur11. Par conséquent, il y a eu une transition vers l’« efficience thérapeutique » ce qui a entraîné l’intégration de l’efficacité et de la sécurité d’emploi clinique d’une part et de l’amélioration fonctionnelle d’autre part, ainsi qu’une prise en compte plus importante des critères économiques.

Différents profils cliniques du TDM et statut fonctionnel

La prise en charge du TDM, sous l’impulsion de la prise de conscience du public et des avancées thérapeutiques, est passée d’un modèle de soins par hospitalisation à une approche ambulatoire communautaire12, un plus grand nombre de patients déprimés étant confrontés à des problèmes liés à l’emploi. Cela coïncide avec un intérêt plus particulièrement porté sur la dépression sur le lieu de travail et sur les critères d’évaluation fonctionnels. Parallèlement, de par leur nature récurrente, on peut comparer les épisodes dépressifs avec d’autres maladies chroniques, notamment la polyarthrite rhumatoïde ou l’insuffisance rénale. La Medical Outcomes Study a été la première étude comparant les altérations du fonctionnement et du bienêtre dans le TDM à celles causées par d’autres affections chroniques : une altéra-tion sociale et physique plus importante, une qualité de vie plus dégradée, un nombre de jours d’alitement plus élevé avec moins de jours sans douleur, des coûts de traitement plus importants et une perception plus défavorable de leur état de santé ont été observés chez les patients déprimés par rapport à ceux atteints de diabète, d’hypertension, de coronaropathie, d’arthrose et de troubles dorsaux, pulmonaires et gastro-intestinaux13. Le TDM est une affection chronique, récurrente et souvent réfractaire au traitement, qui est de plus fréquemment accompagné d’autres comorbidités psychiatriques (troubles anxieux, troubles liés aux substances)14 et médicales (diabète, surpoids/obésité, maladies cardio-vasculaires)15 susceptibles de dégrader encore davantage la qualité de vie par rapport à des patients atteints de TDM sans comorbidité, comme l’ont démontré Das et al.16 en comparant des patients déprimés atteints ou non de diabète sucré. Il est important de souligner qu’il semble exister une relation bidirectionnelle entre la dépression et la comorbidité, l’une pouvant exacerber ou déclencher l’autre17. Traiter pharmacologiquement la dépression chez les patients présentant des comorbidités médicales permet d’améliorer les résultats cliniques, mais les prescripteurs doivent être particulièrement attentifs à l’aggravation d’une sensibilité aux effets indésirables et aux interactions médicamenteuses.

Stratégies permettant d’améliorer le fonctionnement

L’altération de la neurocognition est de plus en plus souvent considérée comme un élément déterminant de l’évolution fonctionnelle dans la dépression18,19. Les symptômes cognitifs, notamment la difficulté à prendre des décisions, la perte de la flexibilité cognitive et l’altération de la mémoire, sont associés à une limitation de la récupération fonctionnelle20. Des déficits cognitifs (rapidité de traitement de l’information, attention, mémoire et fonction exécutive) persistent dans les états de rémission21-23. Dans une étude suivant de jeunes patients déprimés pendant près de deux ans, les résultats des tests neuropsychologiques (fonctions exécutives, mémoire et attention) au début de l’étude ont permis de prévoir 47,5 % de la variabilité de l’évolution fonctionnelle à la fin de celle-ci24.

L’amélioration du fonctionnement dans le TDM peut être obtenue de différentes manières. Par exemple, certains traitements antidépresseurs peuvent être privilégiés par rapport à d’autres afin de traiter plus spécifiquement les troubles neurocognitifs et les déficits fonctionnels. Des traitements complémentaires par des psychostimulants peuvent également être bénéfiques25,26. Une troisième option est d’optimiser le traitement antidépresseur avec des stratégies de rééducation non pharmacologique, par exemple la remédiation cognitive.

L’objectif de la remédiation cognitive est l’amélioration de compétences spécifiques (vitesse de traitement de l’information, attention, mémoire, fonctions exécutives) par des séances hebdomadaires utilisant des exercices sur ordinateur, un monitoring des stratégies et l’application des compétences en situation réelle27. Les études initiales ont porté sur la schizophrénie28, mais certains éléments récents confirment l’intérêt d’ajouter la remédiation cognitive aux traitements médicamenteux chez les patients déprimés, en particulier en vue d’améliorer le fonctionnement sur le lieu de travail. Bowie et al29. ont évalué une forme de remédiation cognitive comportant 15 heures de thérapie de groupe en complément d’exercices en ligne supplémentaires menés dans un petit groupe de patients déprimés résistants au traitement. Chez les patients bénéficiant d’une remédiation cognitive par rapport aux témoins inscrits sur une liste d’attente, l’amélioration de l’attention et de la vitesse de traitement des informations ainsi que de la mémoire verbale a été significativement supérieure, avec une tendance vers une amélioration du fonctionnement en situation réelle. Cette nouvelle approche prometteuse doit être explorée dans des échantillons plus importants de patients déprimés.

Nécessité d’un affinement du diagnostic

Ces traitements constituent une avancée dans la prise en charge de l’altération fonctionnelle, mais la diversité des profils cliniques dans les épisodes dépressifs majeurs (EDM) pose un problème plus fondamental. Il est difficile d’imaginer que deux patients, l’un d’humeur dépressive, présentant des insomnies, une perte de poids, une agitation psychomotrice et une culpabilité inadaptée et l’autre une diminution du plaisir, une hypersomnie, un gain de poids, un retard psychomoteur et une perte d’énergie, présentent des anomalies similaires des circuits neuraux sous-jacents. Ce contraste illustre le nombre considérable de phénotypes cliniques que recouvre un diagnostic d’EDM. Selon les critères symptomatiques de la version actuelle du DSM, il existe près de 1 500 combinaisons potentielles qui pourraient répondre aux critères diagnostiques d’un EDM30.

Après avoir, pendant des décennies, tenté de définir des soustypes de dépression exclusivement sur la base de l’expression phénotypique (par exemple, mélancolique, atypique, anxieux), l’amélioration de la résolution de la neuro-imagerie et un accès plus facile à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et aux autres techniques d’imagerie permettent désormais des explorations complexes du cerveau au repos (réseau cérébral par défaut) ou des réponses à des provocations émotionnelles et cognitives. Grâce à ces techniques, l’anhédonie apparaît comme un endophénotype potentiel pouvant refléter des dif- férences de comportement et de circuits neuronaux dans un sous-groupe de patients atteints de TDM. Cette entité a été décrite par John Haslam en 1809 comme un comportement tendant à « négliger les objets et les activités qui constituaient auparavant des sources de plaisir et d’instruction ». Par la suite, Théodule Ribot, un psychologue français, a introduit le terme d’ « anhédonie ». Cependant, c’est le psychopharmacologue Donald Klein qui a identifié l’anhédonie comme « une altération généralisée non réactive de la capacité de ressentir du plaisir ou de répondre de manière affective à l’anticipation d’un plaisir »31 et a contribué à l’inclure comme symptôme principal d’un EDM dans le DSM-III32 (examiné dans la référence 33).

D’après certaines données, une faible participation au processus de récompense est spécifique de la dépression par rapport au trouble anxieux ou à la schizophrénie34,35, et dans des études ultérieures l’anhédonie s’est aussi établie comme un facteur de prédiction unique de non-réponse aux antidépresseurs36,37, corrélée à l’activité du corps strié ventral et du corps calleux antérieur38. Ce marqueur de la diminution ou de l’absence d’affect positif a également été évalué dans des études thérapeutiques montrant les différents effets de plusieurs antidépresseurs. Par exemple, l’agomélatine augmente de manière différentielle l’intérêt et le plaisir par rapport à la venlafaxine, malgré les effets similaires des deux médicaments sur les symptômes dépressifs standard39. L’anhédonie a également été identifiée comme un modérateur de réponse à la stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) dans une évaluation de la SMTr sur le cortex préfrontal dorsomédian. Dans cette étude, une séparation bimodale a été observée entre les répondeurs et les non-répondeurs dont les profils entre les deux groupes, définis par la clinique et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), différaient clairement à l’inclusion. Une mauvaise réponse est associée à une connectivité élevée entre le cortex préfrontal dorsolatéral et le corps strié ventral/le tegmentum ventral/le locus niger, ainsi que l’hippocampe, un résultat principalement observé chez les patients anhédoniques4041. Il a été également montré que l’anhédonie sociale, caractérisée par une altération des capacités sociales au cours d’interactions sociales et une réduction de la réponse émotionnelle, limite la volonté individuelle de participer à des interactions sociales ultérieures42.

En résumé, l’anhédonie est un biomarqueur clinique et de neuro-imagerie prometteur, justifiant des recherches complémentaires afin d’évaluer les actions ciblant le fonctionnement social ou professionnel chez les patients déprimés. ■

Remerciements: Les auteurs souhaitent exprimer leur gratitude à Sakina Rizvi pour sa contribution à la rédaction de ce manuscrit.

Mots clés : anhédonie ; dépression ; épisode dépressif majeur ; efficience thérapeutique ; fonctionnement ; trouble dépressif