Editorial N°124






Emmanuel CANET,MD, PhD
President, Research & Development, IRIS (Institut de Recherches Internationales Servier), Suresnes, FRANCE

Pascal TOUCHON,DVM
Director, Scientific Cooperation & Business Development, Servier, Suresnes, FRANCE

Servier research and innovation: meeting unsatisfied needs in anticancer therapy


by E. Canet and P. Touchon, France



Servier is a French pharmaceutical company dedicated to therapeutic progress for the benefit of patients. Controlled by a nonprofit foundation, we are able to engage in therapeutic innovation activities in the long term and allocate at least 25% of our turnover to R&D every year. Our company was founded by Doctor Jacques Servier in 1954 with an initial focus on cardiovascular diseases and diabetes. Today, cardiology and diabetes are still our core areas of activity, but other major areas have been added, such as neurology, rheumatology, and cancer.

Servier and oncology: a long-standing commitment

In 1988, Muphoran® (fotemustine) was launched for the treatment of malignant melanoma and brain tumors. This drug continues to be provided today to patients in more than 30 countries in Europe and in emerging markets.

Since then, cancer research at Servier has been unrelentingly pursued. Under the guidance of Doctor Servier and now of Mr Olivier Laureau, we have been dedicating ever-increasing resources to oncology research to maximize efficiency in our fight against this disease. Our efforts have been rewarded by having found 8 new molecular entities in clinical development, including 5 “first-in-class” agents in various oncology indications. Although many efforts in the past were made to identify new potent cytotoxic agents, the increasing understanding of carcinogenesis mechanisms led us to consider different and more specific approaches to targeting cancer.

The hallmarks of cancer

Cancer was long known to be a multifactorial disease; it was therefore clear that it would not be defeated through a single type of weapon, and that the remarkable diversity of neoplastic diseases would require to be addressed by several targeted therapies with complementary mechanisms of action. These concepts, increasingly supported by facts, were summarized by Hanahan and Weinberg in a landmark paper published in 2000 entitled “The hallmarks of cancer” (in Cell. 2000; 100:57- 70). This paper provided a logical framework for understanding and rationalizing the complexity of neoplastic diseases. The notions that “as normal cells evolve progressively to a neoplastic state, they acquire a succession of hallmark capabilities”— to wit: sustaining proliferative signaling; evading growth suppressors; resisting cell death; enabling replicative immortality; inducing angiogenesis; and activating invasion and metastasis. The authors further stated that “tumors are more than insular masses of proliferating cancer cells,” but are “complex tissues composed of multiple distinct cell types” contributed in a definitive fashion not only to the better knowledge of human tumor pathogenesis, but also exerted a strong influence on the development of new methods to treat cancer.

In 2011, in a follow-up paper entitled “Hallmarks of cancer: the next generation” (Cell. 2011; 144:646-674), the same authors added two key concepts to the initially described six biological capabilities acquired during the multistep development of human tumors: “reprogramming of energy metabolism” and “evading immune destruction.” They further depicted how “in addition to cancer cells, tumors exhibit another dimension of complexity” as “they contain a repertoire of recruited, ostensibly normal cells that contribute to the acquisition of hallmark traits by creating the tumor microenvironment.’’

It then became clear that an attempt to impair tumor growth and progression by targeting only a particularly important biological capability, would in fact result in transitory clinical responses followed by almost inevitable relapses. Hanahan and Weinberg concluded that drug development “will benefit from incorporating the concepts of functionally discrete hallmark capabilities and of the multiple biochemical pathways involved in supporting each of them” and that “selective cotargeting of multiple core and emerging hallmark capabilities and enabling characteristics in mechanism-guided combinations will result in more effective and durable therapies for human cancer.”

Taking this into account Servier developed a diversified pipeline of products targeting multiple and complementary cancer hallmarks.

To maximize our discovery program’s efficiency, scientific collaborations have been set up with a great number of prestigious research institutes working on similar or complementary approaches. In addition, to extend the scope of explored targets and/or boost clinical development, several partnerships were established with biotechnology and pharmaceutical companies.

Servier decided not only to continue and reinforce its internal research efforts, with a primary focus on apoptosis, but also to develop other innovative and promising approaches involving tumor-based mechanisms (eg, targeted kinase inhibition), and tumor environment (eg, immune-modulation).

Apoptosis as a barrier to cancer

The concept according to which programmed cell death by apoptosis serves as a natural barrier to cancer development has been well established over the last two decades and elucidation of the mechanisms governing the cellular apoptotic program has revealed how apoptosis is triggered in response to various physiologic stresses that cancer cells experience during the course of tumorigenesis or as a result of anticancer therapy. Tumor cells evolve a variety of strategies to limit or circumvent apoptosis. Most common is the loss of TP53 tumor suppressor function, but tumors may also achieve similar ends by increasing expression of antiapoptotic regulators (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) or of survival signals (Igf1/2), by down regulating pro-apoptotic factors (Bax, Bim, Puma), or by short-circuiting the extrinsic ligand-induced death pathway.

With Vernalis (Cambridge, UK) as a partner, highly selective agents for direct therapeutic modulation of the BH3-mimetic family regulated apoptotic pathway for treatment of cancer have been discovered and are currently being developed. around this program, collaborative activities with the Walter and Elisa Hall institute of Medical Research in Melbourne, one of the worldwide leading research centers in this field, and a partnership for clinical development of these drugs with novartis, have been initiated.

Turning off the angiogenic switch

During tumor progression, an ‘‘angiogenic switch’’ is almost always activated and remains on, causing normally quiescent vasculature to continually sprout new vessels that help sustain expanding neoplastic growth as demonstrated by Hanahan and Folkman in 1996. Moreover, a compelling body of evidence indicates that the “angiogenic switch” is governed by countervailing factors that either induce or oppose angiogenesis. The well-known prototype of angiogenesis inducers is the vascular endothelial growth factor-a (VEGF-a) but other proangiogenic signals, such as members of the fibroblast growth factor (FGF) family, have been implicated in sustaining tumor angiogenesis.

In 2012, Servier in-licensed lucitanib (also named S 80881, CO-3810, and E-3810), from the Italian biotech Ethical Oncology Science (now acquired by Clovis Oncology Boulder, Colorado, USa). Lucitanib is a potent oral inhibitor of the tyrosine kinase activity of fibroblast growth factor receptors, types 1 and 2 (FGFR1-2), vascular endothelial growth factor receptors, types 1, 2, and 3 ( VEGFR1–3) and platelet-derived growth factor receptors, alpha and beta (PDGFRα/β). The aim is, through the targeting of different parallel signaling pathways, to increase efficacy and to prevent the development of adaptive resistance. The preliminary clinical activity observed in the first-in-human clinical study for the treatment of breast cancer with this innovative drug, currently in phase 2, is very encouraging.

Neoplastic tumors and immune system cells

The presence of tumor-antagonizing CTLs and nK cells in neoplastic lesions is not surprising but, since the late 1990s, evidence has been accumulating that the infiltration of neoplastic tissues by cells of the immune system plays a key role in tumor inhibition and progression. Better understanding of T-cell activation and regulation has triggered the development of a new class of cancer immunotherapy agents.

T-cell activation requires costimulatory signals mediated by the binding of CD28 on the T-cell surface to B7 proteins (such as CD80 or CD86) on antigen-presenting cells (aPCs). These two signals allow T cells to begin to proliferate, acquire antitumor effector functions, and eventually migrate to disease sites for tumor cell killing.

But T-cell activation is also tightly regulated by inhibitory signals in order to avoid prolonged immune responses that can potentially damage normal tissues. These inhibitory mechanisms can be mediated via cytokines, such as interleukin 10 (IL-10) or immunosuppressive cells, such as regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells, or via immune checkpoint molecules, such as cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLa-4) or programmed cell death 1 (PD-1).

Servier is addressing this field with two different, but complementary approaches. The first one through a collaborative agreement with Cellectis, a French biotechnology company, is focusing on the use of allogeneic engineered T cells armed with chimeric antigen receptors (CaRs). CaRs are genetically engineered T cells, expressing artificial T-cell receptors created by connecting the binding regions from a monoclonal antibody (mab) through hinge and transmembrane domains to a cytoplasmic tail made up of the intracellular domains of T-cell receptor signaling molecules. T cells expressing a CaR will recognize and kill cells expressing the target antigen recognized by the mab from which their binding regions were derived. CaR-based adoptive immunotherapy has already shown promising clinical results in particular for B cell malignancies (Porter et al, N Engl J Med. 2011;365 [8]:725- 733).

The second approach is developed in collaboration with Macrogenics, a US-based company, using their Dual-affinity Re- Targeting (DaRT) platform to combine targeting of an immune cell with that of a tumor cell to redirect T-cell activation and killing with a single molecule.

These few examples illustrate how, at Servier, we are trying to address unsatisfied needs in anticancer therapy. Such efforts led to an attractive/innovative portfolio combining small molecules, engineered mabs, and cell therapy. More than 10 of them are already in the clinic and in the discovery pipeline between preliminary and preclinical development phases.

Moreover, in order to optimize the chances of success, a strong translational research effort has been set up with the aim of closely linking clinical development and strategic decisions on science-based evidence.

Conclusion

Working on a complex and multifactorial disease like cancer is no easy challenge. Today, through Servier’s strong commitment, hopes to develop, in coming years, innovative anticancer therapeutics that will have a significant and positive impact on the care of cancer patients, and on their quality of life and that of their families.


Keywords: angiogenesis; apoptosis; drug discovery; hallmarks of cancer; immune system cell; oncology; partnership


Emmanuel CANET,MD, PhD
Président, Recherche & Développement, IRIS (Institut de Recherches Internationales

Pascal TOUCHON,DVM
Directeur, Coopération Scientifique & Business Development,
Servier, Suresnes, FRANCE

Recherche et innovation Servier : répondre aux besoins non satisfaits dans le traitement contre le cancer


par E. Canet et P. Touchon, France



Servier est un laboratoire pharmaceutique français engagé pour le progrès thérapeutique au bénéfice des patients. Contrôlé par une fondation sans but lucratif, le laboratoire est en mesure de poursuivre l’innovation thérapeutique sur le long terme et d’investir chaque année plus de 25 % de son chiffre d’affaires dans la recherche et le développement. Laboratoire fondé par le docteur Jacques Servier en 1954, il s’est tout d’abord consacré aux maladies cardio-vasculaires et au diabète. Aujourd’hui, si la cardiologie et le diabète continuent à être des domaines privilégiés d’activité de Servier, s’y sont ajoutées désormais la neurologie, la rhumatologie, et l’oncologie.

Servier et l’oncologie : un engagement de longue date

En 1988, Muphoran® (fotémustine) a été mis sur le marché pour traiter le mélanome malin et les tumeurs cérébrales, et continue à être prescrit aux patients dans plus de 30 pays en Europe et sur les marchés émergents.

Depuis lors, sous l’impulsion du Docteur Servier et aujourd’hui de M. Olivier Laureau, les ressources allouées à la recherche sur le cancer n’ont cessé de croître, dans le but de découvrir des médicaments innovants afin de lutter efficacement contre cette maladie. Ces efforts sont aujourd’hui récompensés par plus d’une dizaine de nouvelles entités moléculaires en développement préclinique et clinique, dont plus de la moitié sont des molécules « first in class », ciblant différents types de cancer.

Au-delà des nombreux efforts accomplis dans le passé pour identifier de nouveaux agents cytotoxiques puissants, la compréhension plus détaillée des mécanismes de la cancérogenèse amène à envisager des approches originales et plus spécifiques pour cibler les processus biologiques fondamentaux de la cancérogenèse.

Les « caractéristiques fondamentales » du cancer

Considérant que le cancer est une maladie multifactorielle, il est apparu très tôt qu’il ne pourrait pas être vaincu en utilisant une arme unique, et qu’il ne pourrait être mis en échec que par l’association de thérapies ciblées sur différents processus biologiques. Ces idées, de plus en plus corroborées par les faits, ont été synthétisées par Hanahan et Weinberg dans un article majeur publié en 2000 dans la revue Cell intitulé « The hallmarks of cancer » (Caractéristiques fondamentales du cancer) (Cell. 2000;100:57-70), qui a fourni un cadre permettant de mieux appréhender la complexité des maladies néoplasiques. Les notions telles que : « lorsque les cellules normales évoluent progressivement vers un état néoplasique, elles acquièrent successivement un certain nombre de ces caractéristiques » [à savoir : autosuffisance en signaux de croissance; acquisition de la propriété de se répliquer indéfiniment ; résistance aux signaux inhibiteurs de croissance ; capacité à échapper à l’apoptose ; induction de la néo-angiogenèse tumorale ; pouvoir de formation des métastases], « les tumeurs sont davantage que des masses isolées de cellules cancéreuses proliférantes » [mais plutôt] « des tissus complexes composés de multiples types cellulaires distincts », ont assurément contribué non seulement à une meilleure connaissance de la pathogenèse tumorale chez l’homme, mais ont également profondément influencé le développement de nouvelles approches dans le traitement du cancer.

Dans un second article paru en 2011 « The hallmarks of cancer: the next generation » (Caractéristiques fondamentales du cancer : nouvelle génération) (Cell. 2011;144:646-674), les auteurs ont ajouté aux six caractéristiques biologiques décrites initialement deux caractéristiques supplémentaires : « reprogrammation du métabolisme énergétique » et « échappement à la réponse immunitaire », sans oublier de souligner l’importance du microenvironnement tumoral.

Ainsi on comprend mieux que cibler une seule de ces caractéristiques biologiques, même si importante, dans le but de modifier la croissance et la progression de la tumeur, conduit à des réponses cliniques souvent transitoires. Hanahan et Weinberg conclurent que le développement de médicaments contre le cancer ne pourra que « bénéficier de la prise en compte des caractéristiques fondamentales fonctionnellement discrètes et des voies biochimiques multiples qui les sous-tendent » et que « un ciblage sélectif simultané de ces multiples caractéristiques devraient permettre la mise au point de thérapies plus efficaces du cancer chez l’homme ».

Compte tenu de la complexité de ces processus et pour accroitre l’efficacité de notre programme d’innovation, des collaborations scientifiques ont été développées avec un certain nombre des instituts de recherche les plus prestigieux. De plus, pour étendre le champ des cibles explorées et/ou enrichir le portfolio de candidats médicaments en développement clinique, plusieurs partenariats ont été conclus avec des sociétés de biotechnologie et des laboratoires pharmaceutiques. Ainsi, le portefeuille de produits Servier cible plusieurs des processus biologiques fondamentaux de la cancérogenèse. Outre poursuivre et renforcer nos efforts de recherche sur l’apoptose, il a été décidé d’emprunter d’autres voies de recherche innovantes et prometteuses portant notamment sur l’inhibition ciblée des kinases et le micro-environnement tumoral, notamment la réponse immunitaire.

L’apoptose, barrière naturelle contre le cancer

Le concept selon lequel la mort cellulaire programmée (apoptose) constitue une barrière naturelle au développement du cancer a été bien circonscrit au cours des deux dernières décennies. Cette compréhension a permis de mieux appréhender les processus biologiques mis en jeu par les cellules tumorales en réponse à différents stress physiologiques qu’elles subissent au cours de la tumorigenèse ou à la suite d’un traitement contre le cancer.

Les cellules tumorales développent un certain nombre de stratégies destinées à échapper à l’apoptose. La plus commune est notamment la perte de la fonction du gène suppresseur de tumeur p53. Les tumeurs peuvent également résister au processus de mort cellulaire en augmentant l’expression des protéines anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) ou des signaux de survie (IGF1/2), en effectuant une régulation négative des facteurs pro-apoptotiques (Bax, Bim, Puma), ou en court-circuitant la voie létale induite par des ligands extrinsèques.

Dans le cadre d’un partenariat avec Vernalis (Cambridge, UK), des agents hautement sélectifs permettant une modulation thérapeutique directe de la voie apoptotique régulée par la famille des protéines Bcl-2 ont été découverts et sont actuellement en développement clinique.

C’est dans ce contexte qu’une collaboration de recherche avec l’Institut de Recherche Médicale Walter et Elisa Hall de Melbourne, l’un des principaux centres mondiaux de Recherche dans ce domaine, ainsi qu’un partenariat de développement clinique de ces candidats médicaments avec Novartis, ont été mis en oeuvre.

Mise à l’arrêt de la commutation « angiogénique»

Au cours de la progression tumorale, une commutation angiogénique (« angiogenic switch ») se déclenche presque toujours, puis persiste, entraînant la formation continuelle de nouveaux vaisseaux par un système vasculaire normalement quiescent, ce qui contribue à favoriser la croissance néoplasique, comme l’ont démontré Hanahan et Folkman en 1996. En outre, un certain nombre d’arguments indiquent que cette commutation angiogénique est gouvernée par des facteurs qui induisent ou s’opposent à l’angiogenèse. Le prototype bien connu d’inducteur de l’angiogenèse est le facteur de croissance endothéliale vasculaire A (vascular endothelial growth factor–A [VEGF-A]), mais d’autres signaux pro-angiogéniques, notamment les membres de la famille du facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor [FGF]), participent au maintien de l’angiogenèse tumorale.

En 2012, Servier a acquis les droits auprès de la société de biotechnologie italienne Ethical Oncology Science (aujourd’hui acquise par Clovis Oncology, Boulder, Colorado, USA) du lucitanib (également dénommé S 80881, CO-3810 et E-3810), un inhibiteur puissant de l’activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes, de type 1 et 2 (FGFR1-2), des récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire, de type 1, 2 et 3 (VEGFR1–3) et des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes, alpha et bêta (PDGFRα/β). L’objectif a été, en ciblant différentes voies parallèles de signalisation, d’augmenter l’efficacité et de prévenir le développement d’une résistance adaptative. L’activité clinique préliminaire observée au cours de la première étude clinique menée dans le traitement du cancer du sein par ce médicament innovant, actuellement en phase II, est très encourageante.

Lésions néoplasiques et cellules du système immunitaire

La présence de lymphocytes T cytotoxiques et de lymphocytes « natural killer », des cellules combattant les tumeurs, dans les lésions néoplasiques n’est pas surprenante mais, depuis la fin des années 1990, des arguments de plus en plus nombreux montrent que l’infiltration des tissus néoplasiques par des cellules du système immunitaire joue un rôle essentiel dans l’inhibition de la progression tumorale. La meilleure compréhension de l’activation et de la régulation des lymphocytes T ouvre la voie au développement d’une nouvelle classe d’agents d’immunothérapie anticancéreuse dont pour certains l’efficacité a été démontré en clinique.

L’activation des lymphocytes T nécessite des signaux de costimulation assurés par la liaison entre CD28 à la surface des lymphocytes T et les protéines B7 (notamment CD80 ou CD86) sur les cellules présentant l’antigène (CPA). Les deux signaux permettent aux lymphocytes T de commencer à proliférer, d’acquérir des fonctions effectrices antitumorales et finalement de migrer vers les sites pathologiques pour détruire les cellules tumorales.

Toutefois, l’activation des lymphocytes T est également strictement régulée par des signaux inhibiteurs afin d’éviter des réponses immunitaires prolongées, qui pourraient endommager les tissus normaux. Ces mécanismes inhibiteurs peuvent être médiés par le biais de cytokines, notamment l’interleukine 10 (IL-10), par des cellules immunosuppressives, notamment les lymphocytes T régulateurs et les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde, ou par l’intermédiaire de molécules du contrôle immunitaire « immune checkpoint », notamment la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4, CTLA-4) ou la protéine 1 de mort cellulaire programmée (programmed cell death 1, PD-1).

Servier aborde ce domaine avec deux approches différentes mais complémentaires. La première, par un accord de collaboration avec Cellectis, société française de biotechnologie, qui porte sur l’utilisation de cellules allogéniques T modifiées et armées par des récepteurs antigéniques chimériques (chimeric antigen receptors, CAR). Les CAR sont des récepteurs chimériques des lymphocytes T, créés en connectant les régions de liaison d’un anticorps monoclonal (ACm) spécifique d’un antigène tumoral aux domaines transmembranaire et intracellulaires des molécules de signalisation du récepteur des lymphocytes T. Les lymphocytes T exprimant un CAR reconnaîtront et détruiront les cellules tumorales exprimant l’antigène cible reconnu par l’ACm. L’immunothérapie adoptive basée sur les CAR autologues a déjà montré des résultats cliniques prometteurs en particulier dans les affections malignes à lymphocytes B (Porter et coll., N Engl J Med. 2011; 365[8]:725-733).

La deuxième approche, développée dans le cadre d’une collaboration avec Macrogenics, société américaine, utilise leur technologie « Dual-Affinity Re-Targeting [DART] » qui permet d’associer ciblage d’une cellule immunitaire à celui d’une cellule tumorale afin de créer une « synapse immunologique » spécifique de la cellule tumorale.

Ces quelques exemples montrent comment Servier tente de répondre aux besoins non satisfaits dans le traitement du cancer. Ces efforts permettent de constituer un portefeuille de candidats médicaments innovants associant petites molécules, anticorps monoclonaux synthétiques et thérapie cellulaire. Plus d’une dizaine d’entre eux sont en développement préclinique et clinique.

En outre, afin d’optimiser les chances de succès, un effort important de recherche translationnelle a été mis en oeuvre avec l’objectif d’orienter le développement clinique sur la base d’éléments scientifiques.

Conclusion

Aujourd’hui, Servier, par un engagement fort, a l’ambition de développer au cours des prochaines années des traitements innovants contre le cancer qui auront un impact significatif et positif sur les patients atteints de cancer, ainsi que sur leur qualité de vie et celles de leurs familles.