Editorial N°125

FRCP, FMed Sci
International Centre for Circulatory Health and Imperial Clinical Trials Unit
Imperial College London, UK

Early antihypertensive combination therapy and cardiovascular protection: evolving expectations

by N. R. Poulter, United Kingdom

Given that raised blood pressure (BP) is the biggest single risk factor currently contributing to global death and to the global burden of disease,1 it is clearly critical that we learn to improve our current management of “hypertension”. For much of the world—since most people known to have hypertension are treated2—the biggest impact on improving the control of hypertension would be achieved by detecting the problem more effectively. Given the pivotal impact of costs, enhanced detection would be most cost-effectively realized via opportunistic screening in the workplace and/or whatever medical facilities are currently available.

However, for the minority (≈40% globally)2 of those with hypertension who are being treated, great strides in improving BP control can still be made, as only about one third of the 40% of patients have their BPs controlled to what is largely accepted as the current targets of <140 mm Hg systolic and <90 mm Hg diastolic.2

The debate as to which agents should be used as first-line therapy continues, as reflected by a lack of consensus across recent hypertension guidelines.3-5 It is therefore unsurprising that the two-drug combination treatments recommended by these guidelines are also different. This is particularly important because the majority of patients with treated hypertension require two or more agents to achieve BP control. 6 Nevertheless, most contemporary hypertension guidelines recommend combining any two of the following three drug classes: calcium channel blockers (“C” drugs), diuretics (“D” drugs), and renin-angiotensin system (RAS) blockers (angiotensin- converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers [“A” drugs]).3 In practice, the combinations of A + C and A + D are the most commonly used combinations in the developed world.6

Whichever drug combination is favored, some recent guidelines have recommended that for a significant proportion of patients with hypertension (albeit identifying different subgroups of patients as being eligible), BP-lowering therapy should be initiated with the use of two agents.4,7

Although this recommendation was made several years ago in an earlier iteration of European hypertension guidelines,8 there are essentially no definitive randomized trial data as yet to support the use of this approach compared with the more traditional stepped-care approach. Indeed, whilst the ACCELERATE (Aliskiren and the Calcium ChannEL blockER amlodipine combination as an initial treatment strATEgy for hypertension control) trial9 did show some significant short-term, BP-lowering advantages associated with initiating therapy with two drugs versus uptitrating monotherapy and later adding a second drug, these benefits (observed at 16 weeks) were largely attenuated after 24 weeks’ follow-up when both groups were taking the same combination therapy.

Nevertheless, there are several lines of argument that do support the preferential use of two antihypertensive agents as initial therapy. First, there is the logical, if perhaps simplistic, argument that if most patients (particularly those with very high pretreatment BP levels, eg, a systolic BP >160 mm Hg) require two or more agents to achieve BP control, why not start treatment with two agents? Subjective support for this approach arises from the idea that there may well be psychological benefits for patients whose BP is rapidly controlled with initial antihypertensive therapy through the generation of confidence in the management process.

Second, evidence from large randomized trials, such as VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) and ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), showed that more rapid BP lowering was associated with greater reduction in major cardiovascular events.10,11 Critically, when these trial findings are linked with those of an extensive review of data from 42 trials including almost 11 000 patients that showed that adding a second agent had about five times the BP-lowering effect of doubling the dose of any single agent,12 it reinforces the potential advantage of initiating therapy with two drugs.

Third, observational data of various types also provide support for this therapeutic approach. Such data include a retrospective review of over 100 000 patients, from 180 clinical sites in the USA, who had antihypertensive medication initiated between 2004 and 2009.13 The BP control rates after 1 year, adjusted for potential confounders, were significantly greater among those whose therapy was initiated with two drugs compared with those started on monotherapy. Incidentally, these results applied whether the two drugs were supplied as a single-pill combination (hitherto frequently and inaccurately described as “fixed-dose combinations”) or as two separate pills (“free combinations”), although the BP-control benefits were greater among those who received single-pill combinations rather than free combinations.

Other supportive findings have been reported in other observational studies in which initial therapy with two antihypertensive agents was associated with significantly increased cardiovascular protection compared with initial antihypertensive monotherapy.14,15

The superiority in terms of BP lowering of two agents compared with one is not surprising, but the large differential and beneficial effect observed by Wald12 associated with adding a second agent compared with doubling the dose of the first agent is less obvious. This result may arise from the fact that two suitably matched agents will act on two or more adverse mechanisms thought to raise BP. Excellent clinical data from a trial by Mahmoud and colleagues support the idea that there are benefits associated with addressing more than one potentially adverse mechanism when treating hypertension.16

This trial compared four drugs from different antihypertensive classes, each at full dose, with a single-pill combination that contained a quarter dose of each of the same four drugs in terms of their effect on BP lowering. In short, the single-pill combination produced significantly greater BP lowering than any of the individual drugs at full dose. These enhanced BP lowering benefits may also be attributed, in part at least, to the possible overriding by additional components in a single pill combination of the compensatory physiological mechanisms induced to protect BP levels when an antihypertensive drug is administered.

Similarly, two drugs given together in a single-pill combination may—particularly at lower doses, and if selected appropriately— generate fewer side effects than either of the individual components given at full dose, since with the exception of RAS blockers side effects appear to be dose-responsive. Furthermore, synergistic benefits related to side effect reduction may occur when two antihypertensive drug classes are combined, the obvious example being the combination of RAS blockers and dihydropyridine calcium channel blockers. The combination of drugs from these classes leads to reduced peripheral edema compared with calcium channel blockers alone.17,18 One direct effect of reducing side effects of antihypertensive medication is improved adherence to therapy, which in turn results in improved BP control and enhanced cardiovascular protection.

In summary—on the basis of several types of data, but admittedly in the absence of compelling randomized trial data— recent recommendations to initiate antihypertensive medication with two rather than the traditional one agent seem logical, appropriate, and more likely to be effective in preventing cardiovascular events by virtue of achieving lower BP and more rapid BP control. An important qualification to this generalization must be that the two drugs used in combination should be correctly selected, with a combination of a RAS inhibitor and a calcium channel blocker or diuretic being currently and appropriately favored in clinical practice. Cost implications notwithstanding, best evidence suggests that the delivery of two antihypertensive drugs is better in terms of BP lowering,13 adherence,19 and cost-effectiveness20,21 as a single-pill combination of two drugs rather than as two separate pills. Finally, whenever considering antihypertensive combination therapy, the additional concomitant use of statins should always be considered in light of compelling trial evidence of cardiovascular benefits.22 This merits emphasis because the incremental benefits of adding a statin in terms of preventing adverse cardiovascular events are likely to far outweigh the benefits of adding a third or fourth antihypertensive agent. ■

1. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2224-2260.
2. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, et al. Prevalence, Awareness, Treatment and Control of Hypertension in Rural and Urban Communities in High-, Middle-, and Low-Income Countries. JAMA. 2013;310:959-968.
3. National Institute for Health and Care Excellence. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. NICE clinical guideline 127. http://www. nice.org.uk/guidance/cg127/resources/guidance-hypertension-pdf. Published August 2011. Accessed May 4, 2015.
4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31: 1281-1357.
5. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311: 507-520.
6. Falaschetti E, Mindell J, Knott C, Poulter N. Hypertension management in England: a serial cross-sectional study from 1994 to 2011. Lancet. 2014;383:1912- 1919.
7. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens. 2014;32:3-15.
8. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-1187.
9. Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, Zhang J, MacDonald TM. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial. Lancet. 2011;377:312-320.
10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al; VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022- 2031.
11. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al; ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005;366:907-913.
12. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.
13. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, Wagner CS, Zhao Y, Yu-Isenberg KS. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012;59:1124-1131.
14. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension. 2011;58:566-572.
15. Gradman AH, Parisé H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH, Duh MS. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013;61:309-318.
16. Mahmud A, Feely J. Low-dose quadruple antihypertensive combination: more efficacious than individual agents—a preliminary report. Hypertension. 2007; 49:272-275.
17. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, Schofield L, Purkayastha D, Baron M. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495-501.
18. Fogari R, Zoppi A, Derosa G, et al. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2007;21:220-224.
19. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399-407.
20. Yang W, Chang J, Kahler KH, et al. Evaluation of compliance and health care utilization in patients treated with single pill vs. free combination antihypertensives. Curr Med Res Opin. 2010;9:2065-2076.
21. Baser O, Andrews LM, Wang L, Xie L. Comparison of real-world adherence, healthcare resource utilization and costs for newly initiated valsartan/amlodipine single-pill combination versus angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker free-combination therapy. J Med Econ. 2011;14:576-583.
22. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H; ASCOT Steering Committee and Investigators. ASCOT-LLA: questions about the benefits of atorvastatin. Authors’ reply. Lancet. 2003;361:1986-1987.

Keywords: hypertension; combination therapy; blood pressure lowering; adherence; cost-effectiveness; single-pill combination

Les associations antihypertensives précoces et la protection cardiovasculaire : nouvelles attentes

par N. R. Poulter, Grande-Bretagne

L’élévation de la pression artérielle (PA) est actuellement le principal facteur de risque contribuant à la mortalité et au fardeau de la maladie1 dans le monde entier. Il devient donc manifestement impératif d’apprendre à améliorer notre prise en charge actuelle de « l’hypertension ». Puisque la plupart des hypertendus connus sont traités2, détecter le problème plus efficacement permettrait d’améliorer nettement le contrôle de l’hypertension dans une grande partie du monde. Compte tenu de l’impact majeur des coûts, une détection renforcée serait d’un meilleur rapport coût-efficacité si elle était réalisée par un dépistage opportuniste sur le lieu de travail et/ou dans n’importe quelle structure de santé actuellement disponible.

Cependant, pour la minorité (environ 40 %)2 des hypertendus traités, de grandes avancées sont encore possibles pour améliorer le contrôle de la PA : en effet, seulement environ un tiers des 40 % de patients sont contrôlés selon les normes actuelles largement acceptées de PA systolique < 140 mmHg et PA diastolique < 90 mmHg. Comme l’indique le manque de consensus des récentes recommandations sur l’hypertension3-5, la classe du produit à utiliser en traitement de première intention est toujours débattue. Il n’est donc pas surprenant que les associations doubles recommandées dans ces directives soient aussi différentes, ce qui est particulièrement important car la majorité des hypertendus traités ont besoin de deux médicaments ou plus pour contrôler leur PA6. Cependant, les recommandations les plus récentes sur l’hypertension préconisent d’associer deux des trois classes suivantes de médicaments : antagonistes calciques (médicaments « C »), diurétiques (médicaments « D ») et inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRA) (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [médicaments « A »])3. En pratique, les associations A + C et A + D sont les associations les plus courantes dans les pays développés6.

Quelle que soit l’association privilégiée, d’après des recommandations récentes et pour une proportion significative de patients hypertendus (même si différents sous-groupes de patients peuvent en faire partie), le traitement de la PA doit être débuté avec deux médicaments4,7.

Bien que cette directive ait été faite il y a plusieurs années dans une précédente version des recommandations européennes sur l’hypertension8, aucune donnée définitive d’études randomisées n’est encore fondamentalement en faveur de cette approche comparée à celle plus traditionnelle par étapes. En effet, si l’étude ACCELERATE (Aliskiren and the Calcium ChannEL blockER amlodipine combination as an initial treatment strATEgy for hypertension control9) a montré un effet significatif à court terme, les bénéfices associés de l’abaissement de la PA observés à 16 semaines au début d’une bithérapie versus l’augmentation des doses d’une monothérapie et l’addition plus tardive d’un second médicament ont été grandement atténués après 24 semaines de suivi, quand les deux groupes prenaient la même association.

Néanmoins, plusieurs arguments sont en faveur de deux antihypertenseurs comme traitement initial. Premièrement, il existe l’argument logique, peut-être simpliste, consistant à dire que si la plupart des patients (en particulier ceux dont la PA avant le traitement est très élevée, soit PA systolique > 160 mmHg) ont besoin de deux molécules ou plus pour contrôler leur PA, pourquoi ne pas commencer le traitement avec deux produits ? Cette démarche qui peut sembler subjective se fonde sur l’idée qu’il peut exister un bénéfice psychologique pour les patients dont la PA est rapidement contrôlée par le traitement initial grâce à l’installation d’un climat de confiance dans le processus de prise en charge.

Deuxièmement, des données issues de grandes études randomisées, comme les études VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) et ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), ont montré qu’un abaissement plus rapide de la PA était associé à une diminution plus importante des événements cardiovasculaires majeurs10,11. Ces conclusions, liées à celles analysées en détail de 42 études incluant près de 11 000 patients montrant que l’addition d’un second produit abaissait environ cinq fois plus la PA qu’un doublement de la dose d’un seul médicament12, renforcent de façon capitale l’avantage d’utiliser deux produits en début de traitement.

Troisièmement, des données observationnelles de différents types soutiennent aussi cette approche thérapeutique. Ces données analyseront rétrospectivement plus de 100 000 patients, issus de 180 sites cliniques aux USA, qui ont débuté un traitement antihypertenseur entre 2004 et 200913. Les taux de contrôle de PA après 1 an, ajustés sur les facteurs potentiels de confusion, étaient significativement plus importants parmi ceux qui avaient commencé le traitement avec deux médicaments qu’avec ceux qui avaient commencé avec une monothérapie.

Soit dit en passant, ces résultats étaient les mêmes que les deux médicaments soient administrés en un seul comprimé (fréquemment et inexactement appelés « associations à dose fixe ») ou en deux comprimés séparés (« associations libres »), bien que les effets bénéfiques du contrôle de la PA aient été plus importants parmi ceux qui avaient reçu l’association en un comprimé unique plutôt que l’association libre.

D’autres résultats favorable sont été rapportés dans des études observationnelles, dans lesquelles un traitement initial avec deux antihypertenseurs était associé à une protection cardiovasculaire significativement plus importante14,15 que celle due à une monothérapie antihypertensive initiale.

La supériorité de deux produits en termes d’abaissement de la PA par rapport à un seul n’est pas surprenante, mais l’important effet différentiel bénéfique observé par Wald12 et dû à l’association d’un deuxième médicament comparé au doublement de la dose du premier médicament est moins évident.

Ce résultat peut provenir du fait que deux produits convenablement associés agiront sur deux mécanismes délétères ou plus, susceptibles d’élever la PA. D’excellentes données cliniques d’une étude de Mahmoud et al. confirment l’idée qu’il est bénéfique de traiter plus d’un mécanisme potentiellement défavorable pour traiter l’hypertension16.

Cette étude a comparé, en termes d’effet sur l’abaissement de la PA, quatre molécules issues de différentes classes d’antihypertenseurs, chacune à dose maximale, à une association en un seul comprimé qui contenait un quart de la dose de chacune des quatre mêmes molécules. Pour résumer, l’association en un seul comprimé a diminué la PA de façon significativement plus importante que chacune des molécules prise individuellement à la dose maximale. Ces effets bénéfiques renforcés sur l’abaissement de la PA peuvent aussi être attribués, au moins en partie, à la neutralisation possible, par les composés supplémentaires de l’association à un comprimé unique, des mécanismes physiologiques compensatoires induits pour protéger les niveaux de PA lors de l’administration de l’antihypertenseur.

De même, deux médicaments administrés en même temps dans une association d’un comprimé unique peuvent, en particulier aux doses faibles et si elles sont choisies convenablement, provoquer moins d’effets indésirables que l’un ou l’autre des composés individuels donné à dose maximale, puisque, à l’exception des inhibiteurs du SRA, les effets indésirables semblent être fonction de la dose. De plus, il existe des bénéfices synergiques liés à la diminution des effets indésirables lorsque deux classes d’antihypertenseurs sont associées, l’exemple évident étant l’association des inhibiteurs du SRA et des antagonistes calciques dihydropyridiniques. L’association des molécules de ces classes diminue l’oedème périphérique par rapport aux antagonistes calciques seuls17,18. L’effet direct de la diminution des effets indésirables est une meilleure observance du traitement antihypertenseur, qui à son tour conduit à une amélioration du contrôle de la PA et à une protection cardio-vasculaire renforcée.

En somme, selon différentes sources, mais certes encore en l’absence de données d’études randomisées irréfutables, les recommandations récentes pour débuter un traitement antihypertenseur avec deux produits plutôt qu’un seul produit standard semblent logiques, pertinentes et probablement plus efficaces en prévention des événements cardio-vasculaires grâce à l’abaissement de la pression artérielle et à son contrôle plus rapide. Il faut cependant préciser que les deux produits utilisés en association doivent être correctement sélectionnés, avec un inhibiteur du SRA et un antagoniste calcique ou un diurétique, actuellement privilégiés de façon pertinente en pratique clinique. Considération financière mise à part et selon les meilleures données, l’administration de deux antihypertenseurs en 1 seul comprimé est plus efficace en termes d’abaissement de la PA13, d’observance19 et de rapport coût-efficacité20,21,qu’avec ces deux médicaments pris en deux comprimés séparés. Enfin, lorsqu’on examine les associations antihypertensives, il faudrait toujours prendre en compte l’utilisation concomitante des statines, compte tenu des données convaincantes des études sur les bénéfices cardio-vasculaires22. Ceci mérite d’être souligné, car les bénéfices supplémentaires de l’addition d’une statine en termes de prévention des événements cardio-vasculaires indésirables vont vraisemblablement surpasser largement le bénéfice procuré par l’ajout d’une troisième ou d’une quatrième molécule antihypertensive. ■