Editorial N° 126





Clifford J. BAILEY, PhD
Aston Medical School
Aston University
Birmingham, UK

Timely intervention in type 2
diabetes: achieving early and
sustained glycemic control

 

by C. J . Bai ley, United Kingdom

The natural history of type 2 diabetes is typically a continuum of metabolic disruption associated with micro- and macrovascular complications. Diagnosis is usually preceded by years of gradual deterioration in the endocrine control of nutrient metabolism, giving rise to blood glucose concentrations that are above normal but below the threshold for diagnosis of diabetes. This prodromal state, characterized by impaired glucose tolerance (IGT) and/or impaired fasting glucose (IFG), is commonly referred to as prediabetes or intermediate hyperglycemia, and forms part of a collection of cardiovascular risk factors known as the metabolic syndrome.1-3 When blood glucose concentrations continue to rise, prediabetes progresses into type 2 diabetes, creating a highly variable and volatile mix of metabolic, vascular, and other chronic disturbances that pose a particularly difficult management challenge.

Etiology, pathogenesis, and prevalence

Most forms of type 2 diabetes emerge through the interaction of multiple genetic and environmental factors. Mutations of a small number of genes have been implicated in some cases, but altered expression levels of many genes appear to be involved in most cases. The impact of genetic factors is modulated by such environmental factors as the quality and quantity of the diet, physical exercise, comorbid conditions, and medications.4-6 Additionally, advancing age, male gender, greater parity and gestational diabetes in women, positive family history of adult-onset diabetes (which is probably a mix of genetic and behavioral influences), obesity, and certain ethnicities are known to accelerate the pathogenic process. The early endocrine defects responsible for impaired glucose homeostasis are insulin resistance (impaired insulin action) and a reduced and/or delayed initial (first phase) secretion of insulin in response to a prandial rise in blood glucose. During the emergence of intermediate hyperglycemia, the second phase of insulin secretion is usually accentuated. Excess adiposity, especially in visceral depots, promotes insulin resistance and escalates the hyperglycemia through an unremitting delivery of lipids to the liver and the production of adipokines that promote inflammation and counter insulin action.7,8

The currently accepted plasma glucose and glycated hemoglobin (HbA1c) values for prediabetes and for the diagnosis of diabetes are shown in Table I (page 4). The International Diabetes Federation (IDF) estimated that in 2013 the global prevalence of IGT was about 316 million compared with 382 million for diabetes (about 6.9% and 8.3% of the world population, respectively). These numbers are projected to rise to 471 million and 592 million for IGT and diabetes, respectively, by 2035.9

Table I
Table I. Definitions of intermediate hyperglycemia that constitute
prediabetes, and diagnostic values for diabetes recommended
by the American Diabetes Association.

Based on data from reference 1: American Diabetes Association. Diabetes
Care. 2014;37(suppl 1):S81-S90.

 

Complications in prediabetes

Prediabetes carries an increased risk of cardiovascular disease, including cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction and stroke, peripheral vascular disease, and heart failure. In the prospective DECODE study (Diabetes Epidemiology Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe) of 29 714 adults in 22 European cohorts, the risk of cardiovascular mortality was doubled by IGT and increased to a lesser extent by IFG.10 Other studies have reported similar findings although some have found that IFG is a stronger predictor of cardiovascular risk than IGT.11-13 Meta-analyses have suggested that the average increased risk of cardiovascular events, whether associated with IGT or IFG, or both, is about 20%.14,15 Many factors are anticipated to contribute to differences between studies, including the many factors that affect the pathogenesis of prediabetes listed in the preceding paragraph as well as the duration and severity of IGT, IFG, and HbA1c, levels and the manner in which screening is undertaken. Each of these is likely to be measuring a different type of hyperglycemia affecting cardiovascular disease slightly differently,16 but in general it appears that the greater the exposure to intermediate hyperglycemia the greater the risk of cardiovascular events. Indeed, individuals with prediabetes are at increased risk of subclinical myocardial damage, as indicated by a raised cardiac troponin and abnormalities in their ECG.17

The extent to which hyperglycemia per se contributes to the increased risk of cardiovascular events in prediabetes (and diabetes) is keenly debated.18 Most people with prediabetes have additional cardiovascular risk factors that are components of the metabolic syndrome. Thus, visceral adiposity, raised blood pressure, various presentations of dyslipidemia (notably raised triglycerides and low levels of high-density lipoprotein cholesterol) are all features that accompany prediabetes and independently contribute to cardiovascular risk.19,20 The detrimental vascular effects of hyperglycemia are slowly generated compared with hypertension and dyslipidemia, and most people with prediabetes will exhibit insulin resistance (with or without hyperinsulinemia), which incurs a further independent cardiovascular risk.21 Insulin resistance reduces endothelial-dependent (nitric-oxide mediated) vasodilatation and reduces myocardial glucose metabolism.22 Insulin resistance with adiposity also promotes a prothrombotic state through altered production of adipokines, plasminogen-activated inhibitor-1, integrins and altered platelet function.23-25 Thus it is almost impossible to determine how much of the cardiovascular risk is attributable to each of the various concurrent risk factors.

The extent and duration of intermediate hyperglycemia in prediabetes is often dismissed as insufficient to generate significant microvascular risk, but several studies have identified increases in small vessel disease.1 For example, early stages of “diabetic” retinopathy have been observed in about 10% of patients with IGT and in up to 20% of people with advanced IFG.26,27 Impaired kidney function as indicated by an estimated glomerular filtration rate (eGFR)2 and an albumin-creatinine ratio ≥30 mg/g is also encountered almost twice as frequently in prediabetes than in people with normal glucose tolerance.28,29 Features of early neuropathy are also evident in prediabetes.30,31

Progression of prediabetes

Although the term prediabetes implies a prelude to type 2 diabetes, some people with prediabetes will revert to normal, usually through lifestyle adjustments of diet and exercise, and weight loss.32 Many will remain in a state of prediabetes although the extent of intermediate hyperglycemia will gradually increase. The rate at which prediabetes converts into type 2 diabetes has been reported to vary considerably from 1% to 10% per annum depending on the extent of the intermediate hyperglycemia. Individuals with glucose values closer to the diagnostic boundary for diabetes are more likely to convert sooner, especially if they exhibit both IGT and IFG.33-37 Strict lifestyle intervention and/or the use of agents that counter insulin resistance such as metformin and thiazolidinediones as well as the intestinal &alpha-glucosidase inhibitor acarbose have been shown to reduce the progression rate, and this can reduce complications.32,33,38,39

As prediabetes progresses into type 2 diabetes, insulin resistance may become a little more severe, but there is a substantial deterioration of β-cell function with loss of the first phase of glucose-induced insulin secretion and a much reduced second phase. The βcells secrete an increased proportion of proinsulin (much less active than insulin) and lose the normal rhythmic pattern of insulin secretion—all evidence of emerging β-cell failure.4,5,7,8 The main drivers for continued advancement of the hyperglycemia are severe β-cell failure and loss of β-cell mass alongside other endocrine accomplices such as excessive glucagon secretion and an impaired ability of intestinal hormones to enhance nutrient-induced insulin secretion (impaired incretin effect).40

Complications at diagnosis of type 2 diabetes

It is not unusual to find an HbA1c value of around 9% (75 mmol/mol) at the time of diagnosis of type 2 diabetes. Most patients with type 2 diabetes have probably had the condition for several years before it is diagnosed, by which time about one quarter of patients have already developed some complications. The IDF has estimated that up to 175 million people globally could be unaware that they have diabetes, and about 1% of adults in occidental countries are likely to have undiagnosed diabetes.9 If the average yearly increase in microvascular complications after diagnosis of diabetes is extrapolated backward, it appears that the average patient may have been exposed to some degree of hyperglycemia for about 10 years.41 A similar estimate of prior exposure to hyperglycemia is derived by backward extrapolation of data from the UKPDS study (United Kingdom Prospective Diabetes Study),42 and other estimates of 4 to 7 years have been reported.43 These estimates are consistent with an average progression rate from prediabetes to frank diabetes of about 5% to 7% annually.

When glycemic values are only modestly raised (eg, average daily plasma glucose below 10 mmol/L) the majority of the additional glucose exposure is likely to be postprandial44; also, there are often large glycemic fluctuations (so termed glucose variability).45 Both of these features of the hyperglycemic profile are deemed to be especially disruptive to the endothelium. Thus it might be expected that macrovascular as well as microvascular complications can be advanced in some individuals at diagnosis. In the UKPDS (median age at diagnosis was 53 years and HbA1c was about 9% [75 mmol/ mol] before diet intervention and randomization), the prevalence of complications noted at diagnosis was 21% retinopathy (>1 microaneurysm), 18% abnormal ECG, 14% absence of ≥2 foot pulses or ischemia, 7% impaired reflexes or vibration sense, 3% angina, 3% intermittent claudication, 2% myocardial infarct, and 1% stroke or transient ischemic attack.46,47 Prevalences of additional clinical features were 25% hypertension, 18% microalbuminuria, 2% proteinuria, and 20% erectile dysfunction. More than 75% of patients were overweight or obese at diagnosis, and some were dyslipidemic. Although screening procedures and diagnostic criteria vary between studies, it is consistently evident that type 2 diabetes patients exhibit a plethora of complications at diagnosis, indicating that they have incurred the disease process for several years before their condition was recognized.48

Progression of complications

The natural history of type 2 diabetes is an ongoing decline in metabolic control that accrues mounting complications. The UKPDS provides a time course for this process in patients receiving conventional (mainly dietary) intervention from the time of diagnosis: HbA1c was initially reduced from ~9.0% to ~7.0% (53-75mmol/mol) by concerted dietary intervention, but then rose progressively from ~7.0% (53 mmol/mol) to >8.5% (70 mmol/mol) during a period of 15 years. Over this time, morbidity and mortality were vastly increased compared with the general population. By 10 years the absolute risk of complications (per 1000 patient years) was: 18.9 for all-cause deaths, 11.5 for diabetes-related deaths, 17.4 for myocardial infarction, 5.0 for stroke, 1.6 for amputation, 3.3 for heart failure, 0.8 for renal failure, 11.0 for retinal photocoagulation, and 4.4 for cancer deaths.49

Mandate for early effective glycemic control

Intensive glycemic control in the UKPDS with either a sulfonylurea or insulin reduced HbA1c by about 0.9% (10 mmol/mol) on average and deferred the onset and reduced the severity of the microvascular diseases. However, while there was a benefit for some macrovascular events, other major cardiovascular events such as myocardial infarction and stroke were not significantly affected.48 Metformin therapy in overweight patients did, however, reduce cardiovascular risk.50 This conundrum of glycemic control prompted initiation of other trials to examine the effect of intensive glycemic control on complications, but these were conducted in groups of much older patients starting several years after diagnosis. These trials were: ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation ), and VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial).51-53 They confirmed the benefit of improved glycemic control to reduce the occurrence and severity of microvascular complications, as illustrated in several meta-analyses.54-57 However, like the UKPDS, they did not show a significant benefit against major cardiovascular disease and one of the trials (ACCORD) noted an increase in cardiovascular deaths.

At the same time, patients in the UKPDS entered a post-trial 8.5-year follow-up in which all participants received intensive glycemic control such that the HbA1c values became similar between groups for much of this period. Patients who had previously received intensive treatment now showed significantly lower cardiovascular event rates and reduced total mortality while maintaining their benefits of reduced microvascular disease.58 This indicated a “legacy effect” for both the macro- and microvascular events such that individuals receiving intensive glycemic control from the time of diagnosis gained lasting benefit. Considered in the context of ACCORD, ADVANCE, VADT and trials in prediabetes, it appears that improved glycemic control has consistently offered advantages within 1 to 5 years to slow the onset and/or reduce the severity of microvascular and neural complications, and the earlier in the disease process that intervention is made, the greater the gains.59

The impact of improved glycemic control on macrovascular disease seems to take much longer: the UKPDS trial and post-trial follow-up covered a median period of 18.5 years from diagnosis, whereas ACCORD, ADVANCE, and VADT were each much shorter studies that started much later in the disease process and were probably not long enough to witness the full long-term effect on cardiovascular outcomes. Thus, the long-term benefits of early intensive control identified through the UKPDS and its post-trial follow-up strongly support the view that early, effective, and—preferably—sustained glycemic control can benefit macrovascular disease. Population-based observations of HbA1c and cardiovascular disease have also suggested that better glycemic control is associated with fewer cardiovascular events.60

Comprehensive and individualised disease management

While prevention of type 2 diabetes and very early intervention to avoid protracted hyperglycemia offer benefits against microvascular and long-term macrovascular events, it is emphasized that a comprehensive therapeutic approach against a raft of cardiovascular risk factors is always recommended.

The Steno-2 study provided good evidence that control of blood pressure and dyslipidemia alongside glycemic control is very important,61,62 and that reductions in adiposity are invariably beneficial.63

Current guidelines are favoring an individualized patient-centered approach to the selection and timing of introduction of available therapies.64-67 Individualization is consistent with the heterogeneous presentation and progressive nature of type 2 diabetes, taking account of the variety and severity of complications. This diversity reflects the multivariable etiology and pathogenesis of type 2 diabetes, involving different mixtures of defects impacting to different extents. This in turn warrants the use of a range of different therapies at different times, often in combination, to address the many facets of the disease process. These include agents to address insulin resistance, enhance β-cell function, reduce excess glucagon, and assist weight reduction.

Conclusion

A protracted rise in blood glucose concentrations above normal, but below the diabetes threshold (prediabetes), is associated with increased cardiovascular risk. This is accentuated and accompanied by microvascular disease as the hyperglycemia escalates into type 2 diabetes. Early, effective control of blood glucose can defer the onset and reduce the severity of microvascular complications and can also reduce long-term cardiovascular risk. A wide range of therapeutic options is available to address hyperglycemia and cardiovascular risk, which could—and should—be used early and in a personalized manner to achieve effective disease management. ■

Keywords: cardiovascular risk, individualized therapy, metabolic syndrome, prediabetes, type 2 diabetes

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Diabète de type 2 :
agir rapidement pour
un contrôle glycémique
précoce et durable

 

par C. J . Bailey, Grande-Bretagne

L’histoire naturelle du diabète de type 2 se déroule généralement dans un continuum d’altérations métaboliques associées à des complications microvasculaires et macrovasculaires. Le diagnostic est généralement précédé par plusieurs années de détérioration progressive du contrôle endocrinien du métabolisme des nutriments, provoquant une augmentation des concentrations de glucose qui, pour être supérieures à la normale, ne dépassent pas le seuil diagnostique du diabète. Cet état prodromique, caractérisé par une tolérance au glucose altérée et/ou une glycémie à jeun altérée, est fréquemment désigné par le terme de pré-diabète ou d’hyperglycémie intermédiaire, et fait partie de l’ensemble des facteurs de risque cardio-vasculaires qui composent le syndrome métabolique.1-3 Lorsque les concentrations sanguines de glucose continuent d’augmenter, le pré-diabète progresse en diabète de type 2, créant un mélange « explosif » de différents troubles chroniques, notamment métaboliques et vasculaires, qui sont particulièrement difficiles à prendre en charge.

Étiologie, pathogénèse et prévalence

La plupart des formes de diabète de type 2 proviennent de l’interaction entre de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Des mutations de quelques gènes ont été incriminées dans certains cas, mais l’altération des niveaux d’expression d’un grand nombre de gènes semble être à l’origine de la plupart d’entre eux.

L’impact des facteurs génétiques est modulé par différents facteurs environnementaux, notamment la qualité et la quantité de l’alimentation, l’exercice physique, les comorbidités et les traitements médicamenteux.4-6 En outre, un âge avancé, le sexe masculin, un nombre élevé de grossesses et un diabète gestationnel chez la femme, des antécédents familiaux de diabète tardif (qui résultent probablement d’un mélange d’influences génétiques et comportementales), l’obésité et certaines origines ethniques peuvent accélérer le processus pathogène.

Les perturbations endocriniennes précoces responsables de l’altération de l’homéostasie du glucose sont l’insulinorésistance (altération de l’action de l’insuline) et une réduction et/ou un retard de la sécrétion initiale (première phase) de l’insuline en réponse à l’augmentation prandiale de la glycémie. Pendant l’apparition de l’hyperglycémie intermédiaire, la seconde phase de la sécrétion d’insuline est généralement accentuée. Un excès d’adiposité, en particulier au niveau des dépôts viscéraux, favorise l’insulinorésistance et aggrave l’hyperglycémie par la délivrance incessante de lipides dans le foie et la production d’adipokines qui favorisent l’inflammation et antagonisent l’action de l’insuline.7,8


Tableau I. Définitions de l’hyperglycémie intermédiaire constituant
un prédiabète, et valeurs diagnostiques pour le diabète recommandées
par l’Association américaine du diabète (American Diabetes
Association).

Tableau établi à partir de données provenant de la référence 1 : American Diabetes
Association. Diabetes Care. 2014;37(suppl 1):S81-S90.

Les valeurs actuellement acceptées de la glycémie et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) pour le prédiabète et le diagnostic du diabète sont présentées dans le Tableau I. La Fédération internationale du diabète (International Diabetes Federation, IDF) a estimé qu’en 2013 la prévalence globale de l’altération de la tolérance au glucose avait été d’environ 316 millions par rapport à 382 millions pour le diabète (respectivement 6,9 % et 8,3 % de la population mondiale). Ces chiffres devraient augmenter respectivement jusqu’à 471 millions et 592 millions pour l’altération de la tolérance au glucose et le diabète en 2035.9

Complications dans le prédiabète

Le prédiabète est associé à un risque accru de maladies cardio- vasculaires, notamment de mortalité cardio-vasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral non fatal, de vasculopathie périphérique et d’insuffisance cardiaque. Dans l’étude prospective DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe, Épidémiologie du diabète, Analyse collaborative des critères diagnostiques en Europe) menée chez 29 714 adultes dans 22 cohortes européennes, le risque de mortalité cardio-vasculaire a été doublé en cas d’altération de la tolérance au glucose et augmenté dans une moindre mesure en cas d’altération de la glycémie à jeun.10 D’autres études ont rapporté des résultats similaires, bien que certaines aient conclu qu’ une altération de la glycémie à jeun est un facteur prédictif plus puissant du risque cardio-vasculaire qu’une l’altération de la tolérance au glucose.11-13 Des méta-analyses ont suggéré que l’augmentation moyenne du risque d’événements cardio-vasculaires, associée à une tolérance altérée au glucose ou à une glycémie à jeun altérée, ou aux deux, était d’environ 20 %.14,15 De nombreux facteurs pourraient contribuer à créer des différences entre les études, notamment les nombreux facteurs affectant la pathogenèse du pré-diabète indiqués dans le paragraphe précédent, ainsi que la durée et la sévérité de l’altération de la tolérance au glucose, de l’altération de la glycémie à jeun, des valeurs de l’HbA1c et la manière dont la sélection est réalisée. Chacun de ces facteurs devrait mesurer un type différent d’hyperglycémie affectant de manière légèrement différente les maladies cardiovasculaires,16 mais il apparaît en général que plus l’exposition à une hyperglycémie intermédiaire est importante, plus le risque d’événements cardio-vasculaires est élevé. En effet, les personnes présentant un pré-diabète sont exposées à un risque majoré de lésions myocardiques subcliniques, comme l’indique l’augmentation de la troponine cardiaque et les anomalies de l’ECG.17

La question du niveau de contribution de l’hyperglycémie à l’augmentation du risque d’événements cardio-vasculaires dans le pré-diabète (et le diabète) fait l’objet d’âpres débats.18 La plupart des personnes pré-diabétiques présentent des facteurs de risque cardio-vasculaire supplémentaires, qui entrent dans la définition du syndrome métabolique. Par conséquent, l’adiposité viscérale, l’augmentation de la pression artérielle, différents types de dyslipidémie (en particulier l’augmentation des triglycérides et la diminution du cholestérol des lipoprotéines de haute densité) font partie des caractéristiques qui accompagnent un pré-diabète et contribuent de manière indépendante au risque cardio-vasculaire.19,20 Les effets vasculaires préjudiciables de l’hyperglycémie apparaissent lentement par rapport à l’hypertension et à la dyslipidémie, et la plupart des personnes pré-diabétiques développeront une insulinorésistance (avec ou sans hyperinsulinémie), ce qui induit un risque cardio-vasculaire indépendant supplémentaire.21 L’insulinorésistance réduit la vasodilatation dépendante de l’endothélium (assurée par la médiation du monoxyde d’azote) et réduit le métabolisme myocardique du glucose.22 L’insulinorésistance conjuguée à l’adiposité favorise également un état prothrombotique par l’altération de la production des adipokines (dont l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1) et des intégrines et par l’altération de la fonction plaquettaire.23-25 Par conséquent, il est presque impossible de déterminer la part de chacun des facteurs de risque concomitants dans le risque cardio-vasculaire.

L’ampleur et la durée de l’hyperglycémie intermédiaire dans le pré-diabète sont souvent considérées comme insuffisantes pour générer un risque microvasculaire significatif, mais plusieurs études ont identifié des augmentations des pathologies des petits vaisseaux.1 Par exemple, des stades précoces de rétinopathie « diabétique » ont été observés chez environ 10 % des patients présentant une altération de la tolérance au glucose et jusqu’à 20 % des personnes présentant une altération de la glycémie à jeun avancée.26,27 Une altération de la fonction rénale, indiquée par un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 60 ml/mn/L,73 m² et un rapport albumine- créatinine ≥ 30 mg/g, est également observée près de deux fois plus fréquemment dans le pré-diabète que chez les personnes présentant une tolérance normale au glucose.28,29 Certaines caractéristiques d’une neuropathie précoce apparaissent également dans le prédiabète.30,31

Évolution du prédiabète

Bien que le terme de pré-diabète implique un prélude au diabète de type 2, certaines personnes atteintes de pré-diabète reviendront à une situation normale, généralement par des ajustements de leur hygiène de vie (alimentation et exercice physique) ainsi qu’une perte de poids.32 Un grand nombre resteront dans un état de pré-diabète, bien que l’ampleur de l’hyperglycémie intermédiaire augmente graduellement. Le taux d’évolution du pré-diabète en diabète de type 2 varie considérablement, de 1 % à 10 % par an, en fonction de l’ampleur de l’hyperglycémie intermédiaire. Les personnes présentant des valeurs de glycémie proches de la limite diagnostique du diabète auront davantage de risque d’évoluer plus tôt vers un diabète, en particulier si elles présentent à la fois une tolérance au glucose altérée et une glycémie à jeun altérée.33-37 Une intervention stricte sur l’hygiène de vie et/ou l’utilisation d’agents corrigeant l’insulinorésistance, notamment la metformine et les thiazolidinediones, ainsi que l’acarbose, un inhibiteur de l’α-glucosidase intestinale, entraînent une réduction du taux de progression vers un diabète, ce qui peut diminuer les complications.32,33,38,39

Au fur et à mesure que le pré-diabète progresse en diabète de type 2, l’insulinorésistance peut devenir légèrement plus sévère, mais il existe une détérioration notable de la fonction des cellules β, avec une perte de la première phase de la sécrétion d’insuline induite par le glucose et une deuxième phase fortement réduite. Les cellules β sécrètent une proportion plus élevée de pro-insuline (beaucoup moins active que l’insuline) et perdent le schéma rythmique normal de la sécrétion d’insuline – autant d’éléments démontrant l’émergence d’une insuffisance des cellules β.4,5,7,8 Les principaux moteurs contribuant à l’aggravation de l’hyperglycémie sont une insuffisance sévère des cellules β et une perte de la masse des cellules β, ainsi que d’autres facteurs endocriniens favorisants, notamment une sécrétion excessive de glucagon et une altération de la capacité des hormones intestinales à favoriser la sécrétion d’insuline induite par les nutriments (altération de l’effet incrétine).40

Complications lors du diagnostic du diabète de type 2

Lors du diagnostic d’un diabète de type 2, il n’est pas inhabituel de mesurer une valeur d’HbA1c d’environ 9 % (75 mmol/mol). La plupart des patients diabétiques de type 2 ont probablement cette affection depuis plusieurs années avant qu’elle ne soit diagnostiquée, et chez environ un quart des patients des complications ont d’ores et déjà eu le temps de se développer. L’IDF a estimé que près de 175 millions de personnes à travers le monde pourraient ne pas avoir connaissance de leur diabète, et qu’environ 1 % des adultes des pays occidentaux sont probablement atteint d’un diabète non diagnostiqué.9 Par extrapolation rétrospective des chiffres de l’augmentation annuelle moyenne des complications microvasculaires après le diagnostic du diabète, il semble que le patient moyen pourrait avoir été exposé à un certain degré d’hyperglycémie depuis environ 10 ans.41 L’extrapolation rétrospective des données de l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, Étude prospective sur le diabète du Royaume-Uni)42 a donné une estimation similaire de l’exposition antérieure à une hyperglycémie et d’autres estimations ont indiqué une durée de 4 à 7 ans.43 Ces estimations concordent avec un taux de progression moyen du pré-diabète en diabète manifeste d’environ 5 % à 7 % par an.

Lorsque la valeur de la glycémie n’a que faiblement augmenté (par exemple glycémie quotidienne moyenne inférieure à 10 mmol/L), la plus grande partie de l’exposition supplémentaire au glucose est vraisemblablement postprandiale44; de même, il existe souvent d’importantes fluctuations de la glycémie (dénommées labilité glycémique).45 Ces deux caractéristiques du profil hyperglycémique sont considérées comme particulièrement néfastes pour l’endothélium. Par conséquent, il est probable que les complications macrovasculaires, mais également microvasculaires soient déjà avancées chez certaines personnes lors du diagnostic. Dans l’étude UKPDS (âge médian lors du diagnostic de 53 ans avec une HbA1c d’environ 9 % [75 mmol/mol] avant les mesures diététiques et la randomisation), les prévalences des complications observées lors du diagnostic étaient les suivantes : rétinopathie 21 % (> 1 microanévrisme), anomalie de l’ECG 18 %, absence de ≥2 pouls pédieux ou ischémie 14 %, altération des réflexes ou du sens de la vibration 7 %, angor 3 %, claudication intermittente 3 %, infarctus du myocarde 2 % et accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire 1 %.46,47 Les prévalences d’autres caractéristiques cliniques étaient les suivantes : hypertension 25 %, microalbuminurie 18 %, protéinurie 2 % et dysfonction érectile 20 %. Plus de 75 % des patients présentaient un surpoids ou une obésité lors du diagnostic, et certains présentaient une dyslipidémie. Bien que les procédures de sélection et les critères diagnostiques aient varié entre les études, il apparaît que les patients atteints de diabète de type 2 présentent toujours un grand nombre de complications lors du diagnostic, ce qui signifie qu’elles étaient atteintes de diabète depuis plusieurs années avant que cette affection ne soit identifiée.48

Progression des complications

L’histoire naturelle du diabète de type 2 est un déclin continu du contrôle métabolique qui entraîne une accumulation de complications. L’étude UKPDS apporte des informations sur l’évolution chronologique de ce processus chez les patients recevant une intervention conventionnelle (principalement diététique) à partir du moment du diagnostic : l’HbA1c a été initialement réduite d’environ 9,0 % à environ 7,0 % (53-75 mmol/mol) par des mesures diététiques concertées, puis a augmenté progressivement d’environ 7,0 % (53 mmol/mol) à plus de 8,5 % (70 mmol/mol) en 15 ans. Pendant cette période, la morbidité et la mortalité ont été fortement augmentées par rapport à la population générale. En 10 ans, le risque absolu de complications (pour 1 000 années-patients) a été le suivant : 18,9 pour la mortalité de toute cause, 11,5 pour la mortalité liée au diabète, 17,4 pour l’infarctus du myocarde, 5,0 pour l’accident vasculaire cérébral, 1,6 pour l’amputation, 3,3 pour l’insuffisance cardiaque, 0,8 pour l’insuffisance rénale, 11,0 pour la photocoagulation rétinienne et 4,4 pour la mortalité liée au cancer.49

Nécessité d’un controle glycémique efficace précoce

Un contrôle glycémique intensif dans l’étude UKPDS par un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline a réduit l’HbA1c d’environ 0,9 % (10 mmol/mol) en moyenne et a retardé le déclenchement et réduit la sévérité des maladies microvasculaires. Cependant, si un bénéfice pour certains événements macrovasculaires a été observé, les autres événements cardio- vasculaires majeurs, notamment les infarctus du myocarde et les accidents vasculaire cérébraux, n’ont pas été affectés de manière significative.48 Un traitement par la metformine chez les patients en surpoids a cependant réduit le risque cardio-vasculaire.50 Cette énigme du contrôle glycémique a motivé la mise en oeuvre d’autres études destinées à examiner l’effet d’un contrôle glycémique intensif sur les complications, mais celles-ci ont été réalisées chez des groupes de patients beaucoup plus âgés et ont commencé plusieurs années après le diagnostic. Ces études ont été les suivantes : Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (Action pour le contrôle du risque cardio-vasculaire dans le diabète, ACCORD), Action in Diabetes and Vascular disease : PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation (Action dans le diabète et les maladies vasculaires : évaluation contrôlée de Preterax et Diamicron LM, ADVANCE), et Veterans Affairs Diabetes Trial (Étude sur le diabète chez les anciens combattants, VADT).51-53 Elles ont confirmé le bénéfice d’un meilleur contrôle glycémique pour réduire la survenue et la sévérité des complications microvasculaires, comme l’ont montré plusieurs méta-analyses.54-57 Cependant, comme dans l’étude UKPDS, elles n’ont pas mis en évidence de bénéfices significatifs contre les maladies cardio-vasculaires majeures, et l’une de ces études (ACCORD) a même observé une augmentation de la mortalité cardio-vasculaire.

Parallèlement, les patients de l’étude UKPDS ont commencé un suivi post-étude de 8,5 ans au cours duquel tous les participants ont bénéficié d’un contrôle glycémique intensif, de telle sorte que les valeurs de l’HbA1c sont devenues similaires entre les groupes pendant une grande partie de cette période. Les patients ayant précédemment reçu un traitement intensif montraient désormais des taux d’événements cardio-vasculaires significativement inférieurs et une réduction de la mortalité totale, tout en continuant à bénéficier d’une réduction des maladies microvasculaires.58 Cela indique un effet pérenne (« legacy effect ») en ce qui concerne les événements macrovasculaires et microvasculaires, de telle sorte que les personnes bénéficiant d’un contrôle glycémique intensif à partir du diagnostic recueillent un bénéfice durable. Dans le cadre des études ACCORD, ADVANCE, VADT et d’autres études sur le pré-diabète, il est apparu qu’un meilleur contrôle glycémique entraînait des avantages dans les 1 à 5 ans aboutissant à une diminution du déclenchement et/ou une réduction de la sévérité des complications microvasculaires et neurales, montrant que plus l’intervention était effectuée précocement au cours du processus pathologique, plus les gains étaient importants.59

L’impact de l’amélioration du contrôle glycémique sur les maladies macrovasculaires semble prendre davantage de temps : l’étude UKPDS et le suivi post-étude ont couvert une période médiane de 18,5 ans à partir du diagnostic, tandis que les études ACCORD, ADVANCE et VADT ont été chacune beaucoup plus courtes, elles ont commencé beaucoup plus tardivement au cours du processus pathologique et n’ont probablement pas été assez longues pour mettre en évidence le plein effet à long terme sur les résultats cardio-vasculaires. Par conséquent, les bénéfices à long terme d’un contrôle intensif précoce observé pendant l’étude UKPDS et son suivi post-étude confirment de manière manifeste le fait qu’un contrôle glycémique efficace et – de préférence – prolongé entraîne des bénéfices sur les maladies macrovasculaires. Les observations basées sur la population relatives à l’HbA1c et aux maladies cardio-vasculaires ont également suggéré qu’un meilleur contrôle glycémique était associé à une diminution des événements cardio-vasculaires.60

Prise en charge complète et individualisée de la maladie

Si la prévention du diabète de type 2 et une intervention très précoce visant à éviter une hyperglycémie prolongée apportent des bénéfices contre les événements microvasculaires et macrovasculaires à long terme, il faut souligner qu’une approche thérapeutique complète contre un grand nombre de facteurs de risque cardio-vasculaire est toujours recommandée. L’étude Steno-2 a apporté des preuves convaincantes de l’importance d’associer un contrôle de la pression artérielle et de la dyslipidémie à un contrôle glycémique,61,62 et a montré qu’une réduction de l’adiposité est invariablement bénéfique.63

Les directives actuelles sont en faveur d’une approche individualisée centrée sur le patient pour la sélection et la chronologie de l’utilisation des traitements actuellement à notre disposition.64-67 L’individualisation des traitements s’accorde logiquement avec le tableau clinique hétérogène et la nature évolutive du diabète de type 2, en prenant en compte la variété et la sévérité des complications. Cette diversité reflète l’étiologie et la pathogenèse multivariées du diabète de type 2 dont les combinaisons variables d’anomalies entraînent des impacts d’ampleur différente. Cela justifie par conséquent l’utilisation de différents traitements à différents moments, souvent en association, pour traiter les multiples facettes du processus pathologique. Le traitement comprend par conséquent des agents destinés à traiter l’insulinorésistance, à améliorer la fonction des cellules β, à réduire l’excès de glucagon et à favoriser la réduction du poids.

Conclusion

Une augmentation prolongée des concentrations sanguines de glucose au-delà des valeurs normales, mais inférieure au seuil diabétique (pré-diabète), est associée à une aggravation du risque cardio-vasculaire. Ce phénomène est accentué et accompagné de maladies microvasculaires, lorsque l’hyperglycémie évolue en diabète type 2. Un contrôle glycémique précoce et efficace peut retarder la survenue et réduire la sévérité des complications microvasculaires, mais également réduire le risque cardio-vasculaire à long terme. Un grand nombre d’options thérapeutiques disponibles pour traiter l’hyperglycémie et le risque cardio-vasculaire pourraient – et devraient – être utilisées précocement et de manière personnalisée afin de permettre une prise en charge efficace de la maladie. ■

Keywords: risque cardio-vasculaire, traitement individualisé, syndrome métabolique, prédiabète, diabète de type 2